Medicamentos bipolares em crianças e adolescentes: estabilizadores de humor

Informações detalhadas sobre estabilizadores de humor e antipsicóticos atípicos para o tratamento do transtorno bipolar em crianças e adolescentes.

Crianças e adolescentes com transtorno bipolar são tratados com medicamentos, embora nenhum deles, com a única exceção de lítio (em pacientes com menos de 12 anos de idade), receberam aprovação da Food and Drug Administration (FDA) para esta aplicação. Apesar da escassez de dados, as diretrizes de tratamento pediátrico evoluíram com base em planos empiricamente derivados. O Grupo de Trabalho Psiquiátrico Infantil sobre Transtorno Bipolar estabeleceu diretrizes com base nas evidências mais atualizadas (Kowatch, 2005). Em geral, essas diretrizes envolvem o uso baseado em algoritmos de estabilizadores de humor e antipsicóticos atípicos isolados ou em várias combinações.

O uso de agentes estabilizadores do humor em crianças e adolescentes tem algumas considerações únicas. Especificamente, adolescentes e crianças geralmente metabolizam mais rapidamente que os adultos devido a funções hepáticas mais eficientes. Além disso, adolescentes e crianças têm taxas de depuração renal mais rápidas do que os adultos. Por exemplo,

carbonato de lítio tem uma meia-vida de eliminação de 30-36 horas em um paciente idoso, 24 horas em um adulto, 18 horas em um adolescente e menos de 18 horas em crianças. Os estados estáveis ​​também são alcançados mais cedo em crianças do que em adolescentes e mais cedo em adolescentes do que em adultos. Assim, os níveis plasmáticos podem ser determinados e avaliados mais cedo em crianças e adolescentes do que em adultos.

Algumas conseqüências dos sistemas eficientes de metabolização e depuração de indivíduos jovens são as seguintes: (1) os níveis máximos de medicamentos podem mostrar concentrações plasmáticas mais altas do que as previstas em adultos e (2) níveis mínimos podem mostrar concentrações plasmáticas mais baixas do que as previstas em adultos. adultos. Assim, as crianças podem exigir doses mais altas de medicamentos para atingir a resposta terapêutica (medida em mg / kg / d) do que os adultos. Precauções especiais devem ser tomadas ao administrar medicamentos psiquiátricos no tratamento de adolescentes e crianças para obter efeito terapêutico, mantendo-se em segurança abaixo dos níveis tóxicos.

Embora os estabilizadores de humor não tenham sido estabelecidos como tratamento primário de transtornos bipolares em adolescentes ou crianças por estudos controlados, eles são usados ​​clinicamente neste contexto. Os estabilizadores de humor incluem carbonato de lítio, ácido valpróico ou divalproex de sódioe carbamazepina. Esses medicamentos ainda são considerados agentes de primeira linha no tratamento de transtornos bipolares em pacientes pediátricos, porque relatos de casos e estudos limitados sugeriram que a eficácia e a segurança estão suficientemente presentes para beneficiar o paciente com alívio dos sintomas e ao controle.

O carbonato de lítio é eficaz em aproximadamente 60-70% dos adolescentes e crianças com transtorno bipolar e continua sendo a primeira linha de terapia em muitos contextos. Aproximadamente 15% das crianças que recebem medicação com lítio têm enurese, principalmente enurese noturna. Naqueles que não respondem ao lítio, o divalproex de sódio é geralmente o próximo agente de escolha. Assim como em pacientes adultos com transtorno bipolar, a carbamazepina é frequentemente considerada uma terceira opção, após o divalproex de sódio e o carbonato de lítio foram testados em doses ótimas por um período suficiente de Tempo. Este medicamento geralmente é tentado após a estabilização de um estado agudo ou de crise e os efeitos adversos do divalproex de sódio ou do carbonato de lítio são intoleráveis.

A lamotrigina foi aprovada para terapia de manutenção bipolar em adultos, mas faltam dados em pacientes pediátricos. Outros medicamentos antiepiléticos (por exemplo, gabapentinaoxcarbazepina, topiramato) tiveram resultados variados em adultos com transtorno bipolar em relatos de casos e estudos. No entanto, existem dados limitados sobre a potencial utilidade desses medicamentos em pacientes pediátricos com transtorno bipolar, embora um benefício possa ser teoricamente possível.

Evidências emergentes indicam que agentes antipsicóticos atípicos podem ser usados ​​em pacientes pediátricos com transtorno bipolar que se apresentam com ou sem psicose. Dadas as propriedades antimaníacas demonstradas em estudos com adultos e adolescentes limitados, olanzapina (Zyprexa), quetiapina (Seroquel)e risperidona (Risperdal) podem ser consideradas alternativas de primeira linha ao lítio, valproato ou carbamazepina. Estudos pediátricos com ziprasidona (Geodon) e aripiprazol (Abilify) são limitados neste momento; Essa limitação indica que esses agentes devem ser considerados alternativas de segunda linha se o humor de primeira linha estabilizadores ou antipsicóticos atípicos são ineficazes ou se resultam em efeitos adversos intoleráveis efeitos Clozapina (Clozaril) pode ser considerado apenas em casos refratários ao tratamento, devido à necessidade de monitoramento hematológico frequente devido ao risco de agranulocitose.

Uma consideração importante com antipsicóticos atípicos é o potencial para ganho de peso e síndrome metabólica. O peso do paciente deve ser medido e o perfil lipídico em jejum e o nível sérico de glicose devem ser avaliados antes do início desses agentes, e esses valores devem ser monitorados periodicamente durante tratamento. Pacientes e famílias devem ser avisados ​​da necessidade de gerenciar adequadamente a dieta e o exercício. Dados limitados indicam que a ziprasidona e o aripiprazol podem ter um baixo potencial para esses efeitos adversos e que eles podem ser considerados em pacientes de alto risco devido a uma história familiar ou pessoal de anormalidades. Os antipsicóticos atípicos também representam um risco potencial para sintomas extrapiramidais e discinesia tardia.

Efeitos adversos comuns e preocupações especiais com estabilizadores de humor estão listados na Tabela 1.

Tabela 1. Estabilizadores de humor: efeitos adversos comuns e preocupações especiais

Estabilizador de humor	Efeitos adversos comuns	Doses	Preocupações Especiais
Carbonato de lítio (Eskalith CR, Lighobid)	Angústia gastrointestinal, letargia ou sedação, tremor, enurese, ganho de peso, alopecia embotamento cognitivo	10-30 mg / kg / d A dose deve ser ajustada monitorando o nível sérico e a resposta do paciente Titular a programação de lances	Hipotireoidismo, diabetes insípido, tóxico na desidratação, poliúria, polidipsia, doença renal
Divalproex de sódio / ácido valpróico (Depakote, Depakene)	Sedação, disfunção plaquetária, doença hepática, alopecia, ganho de peso	15-60 mg / kg / d A dose deve ser ajustada monitorando os níveis séricos Titular a programação de lances / marés	Enzimas hepáticas elevadas ou doença hepática, interações medicamentosas, supressão da medula óssea
Carbamazepina (Tegretol)	WBC suprimido, tontura, sonolência, erupções cutâneas, toxicidade hepática (raramente)	10-20 mg / kg / d A dose deve ser ajustada monitorando os níveis séricos no sangue Titular a programação de lances	Interações medicamentosas, supressão da medula óssea
Risperidona (Risperdal)	Ganho de peso, sedação, ortostase	0,25 mg duas vezes ou 0,5 mg antes de dormir; titular como tolerado para atingir a dose de 2-4 mg / d; não exceder 6 mg / d	Galactorréia, sintomas extrapiramidais
Quetiapina (Seroquel)	Sedação, ortostase, ganho de peso	Oferta de 50 mg inicialmente; titulado como tolerado para atingir a dose de 400-600 mg / d	Diminuir a dose com insuficiência hepática, pode causar síndrome neuroléptica maligna (SMN) ou hiperglicemia
Olanzapina (Zyprexa)	Ganho de peso, dislipidemia, sedação ou ortostase	2,5-5 mg antes de dormir; titulado como tolerado para atingir a dose de 10-20 mg / d	Síndrome metabólica, sintomas extrapiramidais

Embora os estabilizadores de humor sejam agentes de primeira linha para pacientes com transtorno bipolar, os medicamentos adjuvantes geralmente são usados ​​para controlar psicose, agitação ou irritabilidade e melhorar o sono. Geralmente, antipsicóticos e benzodiazepínicos são usados ​​para reduzir esses sintomas.

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Benzodiazepínicos e antidepressivos no tratamento dos sintomas bipolares

Benzodiazepínicos, como o clonazepam e o lorazepam, geralmente são evitados, mas podem ser temporariamente úteis na restauração do sono ou na modulação da irritabilidade ou agitação não causada pela psicose. Por causa da ação lenta e lenta de clonazepam (Klonopin), o risco de abuso é menor com este medicamento do que com benzodiazepínicos de ação rápida, como Lorazepam (Ativan) e alprazolam (Xanax). No ambiente ambulatorial, o clonazepam pode ser preferido por causa da eficácia e dos riscos reduzidos de abuso por parte do paciente ou de outros. O clonazepam pode ser administrado na faixa de 0,01-0,04 mg / kg / dia, e geralmente é administrado uma vez ao dia na hora de dormir ou duas vezes ao dia. O Lorazepam é administrado a 0,04-0,09 mg / kg / de administrado 3 vezes por dia devido à sua meia-vida curta.

Quando um paciente com transtorno bipolar está tendo um episódio depressivo, o uso de um antidepressivo pode ser considerado após o início de um estabilizador de humor ou agente antipsicótico atípico e após a resposta ou nível terapêutico alcançado. Deve-se ter cuidado ao iniciar um antidepressivo em uma pessoa com transtorno bipolar, pois pode precipitar mania. Um antidepressivo com risco potencialmente reduzido de induzir mania é bupropiona (Wellbutrin).

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) também podem ser usados. No entanto, devido ao risco de mania, as doses devem ser baixas e a titulação deve ser lenta. O único SSRI atualmente aprovado pelo FDA para o tratamento da depressão unipolar em adolescentes é a fluoxetina (Prozac). No entanto, este agente deve ser utilizado com cuidado em pacientes com transtorno bipolar, devido à sua meia-vida longa e devido ao seu potencial para exacerbar os sintomas maníacos quando não co-administrados com um antimaníaco ou estabilizador do humor agente.

Todos os medicamentos utilizados no transtorno bipolar pediátrico apresentam risco de efeitos adversos ou interações com outros medicamentos. Esses riscos devem ser discutidos claramente com pacientes e familiares e comparados com os benefícios potenciais. A medicação deve ser iniciada somente após a obtenção do consentimento informado.

Categoria da droga: Estabilizadores de humor - Indicado para controle de episódios maníacos que ocorrem no transtorno bipolar. Os estabilizadores de humor incluem carbonato de lítio, ácido valpróico ou divalproex de sódio e carbamazepina. Esses medicamentos são considerados agentes de primeira linha no tratamento do transtorno bipolar em pacientes pediátricos.

Nome do medicamento	Lítio (Lithotabs, Lithobid, Lithane, Eskalith) - Usado para gerenciar e prevenir episódios maníacos agudos. Influencia a recaptação de serotonina e / ou noradrenalina na membrana celular.
Dose adulta	300-600 PO tid / qid em doses divididas Manutenção: oferta de 2,4 g / d ou 450-900 mg da forma de dosagem SR
Dose pediátrica	10-30 mg / kg / d PO dividido lance / maré; titule gradualmente para cima a partir da faixa mais baixa enquanto monitora os níveis séricos e a resposta
Contra-indicações	Hipersensibilidade documentada; doença cardiovascular ou renal grave
Interações	Diuréticos tiazídicos, haloperidol, fenotiazinas, bloqueadores neuromusculares, carbamazepina, fluoxetina e inibidores da ECA podem diminuir a eliminação e aumentar a toxicidade
Gravidez	D - inseguro na gravidez
Precauções	A toxicidade está intimamente relacionada aos níveis séricos e pode ocorrer em doses terapêuticas; cautela em hipotireoidismo, comprometimento cardiovascular ou renal e diabetes insípido; diminuição da ingestão de sódio pode causar aumento dos níveis de lítio

Nome do medicamento	Ácido valpróico (Depakote, Depakene, Depacon) - Embora o mecanismo de ação não esteja estabelecido, a atividade pode estar relacionada ao aumento dos níveis cerebrais de GABA ou à ação aprimorada de GABA. O valproato também pode potencializar respostas GABA pós-sinápticas, afetar o canal de potássio ou ter um efeito direto de estabilização da membrana. Tem eficácia comprovada no tratamento e prevenção da mania. Classificado como estabilizador de humor e pode ser usado sozinho ou em combinação com lítio. Útil no tratamento de pacientes com distúrbios bipolares de ciclo rápido e tem sido usado para tratar distúrbios agressivos ou comportamentais. Uma combinação de ácido valpróico e valproato (isto é, divalproex [Depakote]) tem sido eficaz no tratamento de pessoas em fase maníaca, com uma taxa de sucesso de 49%.
Dose adulta	10-20 mg / kg / d PO dividida em lances; pode titular gradualmente para cima 5-10 mg / kg / d em intervalos semanais; não exceder 30-60 mg / kg / d
Dose pediátrica	Administrar como em adultos
Contra-indicações	Hipersensibilidade documentada; doença hepática ou disfunção
Interações	A coadministração com cimetidina, salicilatos, felbamato e eritromicina pode aumentar a toxicidade; a rifampicina pode reduzir significativamente os níveis de valproato; em pacientes pediátricos, a ligação às proteínas e o metabolismo do valproato diminuem quando tomados concomitantemente com salicilatos; a coadministração com carbamazepina pode resultar em alterações variáveis ​​das concentrações de carbamazepina; pode aumentar a toxicidade do diazepam e da etossuximida (monitorar de perto); pode aumentar os níveis de fenobarbital e fenitoína, enquanto qualquer um pode diminuir os níveis de valproato; pode deslocar a varfarina dos locais de ligação às proteínas (monitorar testes de coagulação); pode aumentar os níveis de zidovudina em pacientes com HIV
Gravidez	D - inseguro na gravidez
Precauções	Ocorreram trombocitopenia e parâmetros anormais de coagulação; o risco de trombocitopenia aumenta significativamente nas concentrações plasmáticas mínimas de valproato> 110 mcg / mL em mulheres e> 135 mcg / mL em homens; antes de iniciar o tratamento, a intervalos periódicos e antes da cirurgia, determine a contagem de plaquetas e o tempo de sangramento; reduzir a dose ou interromper a terapia se ocorrer hemorragia, hematomas ou distúrbio de hemostasia ou coagulação; pode ocorrer hiperamonemia, resultando em hepatotoxicidade; monitorar atentamente os pacientes quanto a aparência de mal-estar, fraqueza, edema facial, anorexia, icterícia e vômito; Pode provocar sonolência

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Nome do medicamento	Carbamazepina (Tegretol) - Eficaz em pacientes que não responderam à terapia de lítio. Também pode atuar para inibir convulsões induzidas pelo efeito de inflamação, que se pensa ocorrer por meio de estímulos límbicos repetidos. Tem sido eficaz no tratamento de pacientes com transtorno bipolar de ciclo rápido ou daqueles que não respondem à terapia de lítio.
Dose adulta	Oferta de 200 mg PO (100 mg PO qid se houver suspeita) Pode aumentar em intervalos semanais em não mais de 200 mg / d tid / qid (lance com ER) até que a melhor resposta seja obtida; não exceder 1600 mg / d
Dose pediátrica	10-20 mg / kg / d PO dividido lance (qid com susp)
Contra-indicações	Hipersensibilidade documentada; história de depressão da medula óssea; administração de MAOIs nos últimos 14 dias
Interações	Os níveis séricos podem aumentar significativamente em até 30 dias após a co-administração de danazol (evite sempre que possível); não administre simultaneamente com os MAOIs; cimetidina pode aumentar a toxicidade, especialmente se tomado nas primeiras 4 semanas de terapia; carbamazepina pode diminuir os níveis de primidona e fenobarbital (sua administração concomitante pode aumentar os níveis de carbamazepina)
Gravidez	D - inseguro na gravidez
Precauções	Cuidado com aumento da pressão intra-ocular; obter CBCs e linha de base soro-ferro antes do tratamento, durante os primeiros 2 meses e anualmente ou a cada dois anos depois; pode causar sonolência, tontura e visão turva; cuidado ao dirigir ou executar outras tarefas que exijam atenção

Nome do medicamento	Risperidona (Risperdal) - Liga o receptor D2 da dopamina com uma afinidade 20 vezes menor do que o receptor 5-HT2. Indicado para o tratamento a curto prazo (3 semanas) da mania aguda associada ao transtorno bipolar. Pode ser usado sozinho ou combinado com lítio ou valproato.
Dose adulta	2-3 mg PO qd até 3 semanas; pode aumentar em 1 mg / d em intervalos de 24 h, para não exceder 6 mg / d
Dose pediátrica	Dados limitados; 0,25 mg via oral ou 0,5 mg qhs inicialmente; titular como tolerado para atingir a dose de 2-4 mg / d; não exceder 6 mg / d
Contra-indicações	Hipersensibilidade documentada
Interações	A co-administração com carbamazepina pode diminuir os efeitos; pode inibir os efeitos da levodopa; a clozapina pode aumentar os níveis; Solução PO não compatível com cola ou chá
Gravidez	C - A segurança para uso durante a gravidez não foi estabelecida.
Precauções	Pode causar reações extrapiramidais, hipotensão, taquicardia e arritmias; pode ocorrer hiperglicemia (alguns casos extremos), resultando em cetoacidose, coma hiperosmolar ou morte; não divida ou mastigue os comprimidos desintegrantes de PO

Nome do medicamento	Quetiapina (Seroquel) - Pode atuar antagonizando os efeitos da dopamina e serotonina. Antipsicótico mais recente usado para tratamento a longo prazo. As melhorias em relação aos antipsicóticos anteriores incluem menos efeitos anticolinérgicos e menos distonia, parkinsonismo e discinesia tardia.
Dose adulta	Inicial: 25 mg via oral / tid; aumentar em 25-50 mg bid / tid nos dias 2 ou 3 para atingir o intervalo 300-400 mg bid bid / tid no dia 4; ajuste conforme necessário em intervalos de >2 d com ajustes de 25-50 mg bid Manutenção: 150-750 mg / d PO; não exceder 800 mg / d
Dose pediátrica	Dados limitados; 50 mg de PO inicialmente; titulado como tolerado para atingir a dose de 400-600 mg / d
Contra-indicações	Hipersensibilidade documentada
Interações	Pode antagonizar agonistas da levodopa e dopamina; fenitoína, tioridazina e outros indutores de enzimas hepáticas podem reduzir os níveis; os inibidores do citocromo P450 (CYP) 3A (por exemplo, cetoconazol, fluconazol, eritromicina) aumentam a concentração sérica
Gravidez	C - A segurança para uso durante a gravidez não foi estabelecida.
Precauções	Pode induzir hipotensão ortostática associada a tontura, taquicardia e síncope; foi associado a SMN e discinesia tardia; pode ocorrer hiperglicemia (alguns casos extremos), resultando em cetoacidose, coma hiperosmolar ou morte; cuidado no compromisso hepático (diminuir a dose)

Nome do medicamento	Olanzapina (Zyprexa) - Mecanismo de ação para episódios maníacos agudos associados ao transtorno bipolar I desconhecido. Disponível como aba, aba de desintegração de PO (Zyprexa, Zydis) e formas de dosagem IM.
Dose adulta	10-15 mg PO qd; ajustar em 5 mg / d em intervalos> 24 h; não exceder 20 mg / d Agitação associada à mania bipolar: 10 mg IM uma vez; pode repetir após 2 h; não exceder 30 mg / 24 h Indivíduos geriátricos ou debilitados: 2,5-5 mg IM / dose
Dose pediátrica	Dados limitados; 2,5-5 mg PO qhs inicialmente; titulado como tolerado para atingir a dose de 10-20 mg / d
Contra-indicações	Hipersensibilidade documentada
Interações	A fluvoxamina pode aumentar os efeitos; anti-hipertensivos podem aumentar o risco de hipotensão e hipotensão ortostática; levodopa, pergolide, bromocriptina, carvão vegetal, carbamazepina, omeprazol, rifampicina e tabagismo podem diminuir os efeitos
Gravidez	C - A segurança para uso durante a gravidez não foi estabelecida.
Precauções	Cuidado no glaucoma de ângulo estreito, doença cardiovascular, doença cerebrovascular, hipertrofia prostática, distúrbios convulsivos, hipovolemia e desidratação; pode ocorrer hiperglicemia (alguns casos extremos), resultando em cetoacidose, coma hiperosmolar ou morte; administração de >1 injeção IM associada a hipotensão ortostática substancial (33%), mantém o paciente em decúbito dorsal e monitora a pressão arterial antes de repetir doses IM

Fontes:

• Kowatch RA, Bucci JP. Estabilizadores de humor e anticonvulsivantes. Pediatr Clin North Am. Out 1998; 45 (5): 1173-86, ix-x.
• Kowatch RA, Fristad M, Birmaher B, et al. Diretrizes de tratamento para crianças e adolescentes com transtorno bipolar. J Am Acad Criança Adolescente Psiquiatria. Mar 2005; 44 (3): 213-35.
• As informações dos medicamentos listadas nas tabelas são fornecidas nas bulas de cada medicamento.

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