Glucófago para tratamento de diabetes

Marca: Glucophage
Nome genérico: cloridrato de metformina

Forma de dosagem: comprimidos de libertação prolongada

Conteúdo:

Descrição
Farmacologia Clínica
Indicações e uso
Contra-indicações
Advertências
Precauções
Interações medicamentosas
Reações adversas
Overdose
Dosagem
Fornecido

Glucohage, cloridrato de metformina, informações ao paciente (Em inglês simples)

Descrição

Os comprimidos de Glucophage® (cloridrato de metformina) e os comprimidos de liberação prolongada Glucophage® XR (cloridrato de metformina) são medicamentos anti-hiperglicêmicos orais usados ​​no tratamento da diabetes tipo 2. O cloridrato de metformina (cloridrato de diamida N, N-dimetilimidodicarbonimídico) não está quimicamente ou farmacologicamente relacionado a nenhuma outra classe de agentes anti-hiperglicêmicos orais. A fórmula estrutural é como mostrado:

O cloridrato de metformina é um composto cristalino branco a esbranquiçado com uma fórmula molecular de C4H11N5 - HCl e um peso molecular de 165,63. O cloridrato de metformina é livremente solúvel em água e é praticamente insolúvel em acetona, éter e clorofórmio. O pKa da metformina é 12,4. O pH de uma solução aquosa a 1% de cloridrato de metformina é 6,68.

Os comprimidos de glicófagos contêm 500 mg, 850 mg ou 1000 mg de cloridrato de metformina. Cada comprimido contém os ingredientes inativos povidona e estearato de magnésio. Além disso, o revestimento para os comprimidos de 500 mg e 850 mg contém hipromelose e o revestimento para os comprimidos de 1000 mg contém hipromelose e polietilenoglicol.

Glucophage XR contém 500 mg ou 750 mg de cloridrato de metformina como ingrediente ativo.

Os comprimidos de Glucophage XR 500 mg contêm os ingredientes inativos carboximetilcelulose de sódio, hipromelose, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Os comprimidos de Glucophage XR 750 mg contêm os ingredientes inativos carboximetilcelulose de sódio, hipromelose e estearato de magnésio.

Componentes do sistema e desempenho-Glucophage XR compreende um sistema de matriz polimérica hidrofílica dupla. O cloridrato de metformina é combinado com um polímero de controle de liberação de fármaco para formar uma fase "interna", que é então incorporada como partículas discretas na fase "externa" de um segundo polímero. Após a administração, o fluido do trato gastrointestinal (GI) entra no comprimido, fazendo com que os polímeros se hidratem e inchem. O medicamento é liberado lentamente da forma de dosagem por um processo de difusão através da matriz de gel que é essencialmente independente do pH. O sistema de polímero hidratado não é rígido e espera-se que seja quebrado por peristaltismo normal no trato GI. Os componentes biologicamente inertes do comprimido podem ocasionalmente permanecer intactos durante o trânsito gastrointestinal e serão eliminados nas fezes como uma massa macia e hidratada.

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Farmacologia Clínica

Mecanismo de ação

A metformina é um agente anti-hiperglicêmico que melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes tipo 2, diminuindo a glicose plasmática basal e pós-prandial. Seus mecanismos de ação farmacológica são diferentes de outras classes de agentes anti-hiperglicêmicos orais. A metformina diminui a produção hepática de glicose, diminui a absorção intestinal de glicose e melhora a sensibilidade à insulina, aumentando a captação e utilização periférica de glicose. Diferentemente das sulfonilureias, a metformina não produz hipoglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 ou em indivíduos normais (exceto em circunstâncias especiais, consulte PRECAUÇÕES) e não causa hiperinsulinemia. Com a terapia com metformina, a secreção de insulina permanece inalterada, enquanto os níveis de insulina em jejum e a resposta à insulina plasmática durante um dia podem realmente diminuir.

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade

A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de Glucophage 500 mg administrado em condições de jejum é de aproximadamente 50% a 60%. Estudos usando doses orais únicas de Glucophage 500 a 1500 mg e 850 a 2550 mg indicam que há uma falta de proporcionalidade da dose com doses crescentes, o que é devido à diminuição da absorção ao invés de uma alteração no eliminação. Os alimentos diminuem a extensão e atrasam levemente a absorção da metformina, como mostra um pico médio plasmático médio aproximadamente 40% mais baixo (Cmax), uma área 25% mais baixa sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) e um prolongamento de 35 minutos do tempo até o pico concentração plasmática (Tmax) após a administração de um único comprimido de metformina a 850 mg com alimentos, em comparação com a mesma potência do comprimido jejum administrado. A relevância clínica dessas diminuições é desconhecida.

Após uma dose oral única de Glucophage XR, a Cmax é alcançada com um valor médio de 7 horas e um intervalo de 4 a 8 horas. Os níveis plasmáticos máximos são aproximadamente 20% mais baixos em comparação com a mesma dose de Glucophage, no entanto, a extensão da absorção (medida pela AUC) é semelhante à Glucophage.

No estado estacionário, a AUC e a Cmax são inferiores à dose proporcional ao Glucophage XR na faixa de 500 a 2000 mg administrada uma vez ao dia. Os níveis plasmáticos máximos são de aproximadamente 0,6, 1,1, 1,4 e 1,8 µg / mL para doses de 500, 1000, 1500 e 2000 mg uma vez ao dia, respectivamente. A extensão da absorção de metformina (medida pela AUC) do Glucophage XR na dose de 2000 mg uma vez ao dia é semelhante à mesma dose diária total administrada como comprimidos de Glucophage 1000 mg duas vezes ao dia. Após administração repetida de Glucophage XR, a metformina não se acumulou no plasma.

A variabilidade dentro do indivíduo na Cmax e na AUC da metformina do Glucophage XR é comparável à do Glucophage.

Embora a extensão da absorção da metformina (medida pela AUC) do comprimido de Glucophage XR aumentado em aproximadamente 50% quando administrado com alimentos, não houve efeito dos alimentos na Cmax e Tmax de metformina. As refeições com alto e baixo teor de gordura tiveram o mesmo efeito na farmacocinética do Glucophage XR.

Distribuição

O volume aparente de distribuição (V / F) de metformina após doses orais únicas de Glucophage 850 mg foi em média de 654 ± 358 L. A metformina está desprezivelmente ligada às proteínas plasmáticas, em contraste com as sulfonilureias, que são mais de 90% ligadas às proteínas. A metformina é dividida em eritrócitos, provavelmente em função do tempo. Em doses clínicas habituais e esquemas de dosagem de Glucophage, as concentrações plasmáticas de metformina no estado estacionário são atingidas em 24 a 48 horas e geralmente são

Metabolismo e Eliminação

Estudos de dose única intravenosa em indivíduos normais demonstram que a metformina é excretada inalterada no urina e não sofre metabolismo hepático (não foram identificados metabólitos em humanos) nem biliares excreção. Depuração renal (ver tabela 1) é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado pela via renal nas primeiras 24 horas, com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa eritrocitária pode ser um compartimento de distribuição.

Populações Especiais

Pacientes com diabetes tipo 2

Na presença de função renal normal, não há diferenças entre a farmacocinética de metformina em doses únicas ou múltiplas entre pacientes com diabetes tipo 2 e indivíduos normais (ver tabela 1), nem existe acúmulo de metformina em nenhum dos grupos em doses clínicas usuais.

A farmacocinética do Glucophage XR em pacientes com diabetes tipo 2 é comparável à de adultos normais e saudáveis.

Insuficiência renal

Em doentes com função renal diminuída (com base na depuração da creatinina medida), a semi-vida plasmática e sanguínea de a metformina é prolongada e a depuração renal diminui proporcionalmente à diminuição da depuração da creatinina (ver tabela 1; Veja também ADVERTÊNCIAS).

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos farmacocinéticos de metformina em pacientes com insuficiência hepática.

Geriatria

Dados limitados de estudos farmacocinéticos controlados de Glucophage em idosos saudáveis ​​sugerem que o plasma total a depuração da metformina diminui, a meia-vida é prolongada e a Cmax é aumentada em comparação com jovens saudáveis assuntos. A partir desses dados, parece que a alteração na farmacocinética da metformina com o envelhecimento é explicada principalmente por uma alteração na função renal (ver tabela 1). Comprimidos para Glucofago (cloridrato de metformina) e para o tratamento com Glucofago XR (cloridrato de metformina) ser iniciado em pacientes com idade> 80 anos, a menos que a medição da depuração da creatinina demonstre que a função renal não está reduzida (Vejo ADVERTÊNCIAS e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Tabela 1: Selecione os parâmetros farmacocinéticos médios (± S.D.) Da metformina após doses orais únicas ou múltiplas de glucófagos

Grupos de assuntos: Dose de glicófagouma (número de sujeitos)	Cmaxb (µg / mL)	Tmaxc (h)	Depuração renal (mL / min)
uma Todas as doses em jejum, exceto as 18 primeiras doses dos estudos com doses múltiplas
b Concentração plasmática máxima
c Hora de atingir a concentração plasmática máxima
d Resultados combinados (média média) de cinco estudos: idade média de 32 anos (variação de 23 a 59 anos)
e Estudo cinético realizado após a dose 19, em jejum
f Idosos, com idade média de 71 anos (faixa de 65 a 81 anos)
g CLcr = depuração da creatinina normalizada para a superfície corporal de 1,73 m2
Adultos saudáveis ​​e não diabéticos:
500 mg de dose única (24)	1.03 ( ±0.33)	2.75 ( ±0.81)	600 ( ±132)
850 mg dose única (74)d	1.60 ( ±0.38)	2.64 ( ±0.82)	552 ( ±139)
850 mg três vezes ao dia por 19 dosese (9)	2.01 ( ±0.42)	1.79 ( ±0.94)	642 ( ±173)
Adultos com diabetes tipo 2:
850 mg dose única (23)	1.48 ( ±0.5)	3.32 ( ±1.08)	491 ( ±138)
850 mg três vezes ao dia por 19 dosese (9)	1.90 ( ±0.62)	2.01 ( ±1.22)	550 ( ±160)
Idososf, adultos não diabéticos saudáveis:
850 mg dose única (12)	2.45 ( ±0.70)	2.71 ( ±1.05)	412 ( ±98)
Adultos com insuficiência renal:
850 mg dose única
Leve (CLcrg 61-90 mL / min) (5)	1.86 ( ±0.52)	3.20 ( ±0.45)	384 ( ±122)
Moderado (CLcr 31-60 mL / min) (4)	4.12 ( ±1.83)	3.75 ( ±0.50)	108 ( ±57)
Grave (CLcr 10-30 mL / min) (6)	3.93 ( ±0.92)	4.01 ( ±1.10)	130 ( ±90

Pediatria

Após a administração de um único comprimido oral de Glucophage 500 mg com alimentos, a metformina média geométrica Cmax e AUC diferiram menos de 5% entre diabéticos pediátricos tipo 2 (12 a 16 anos de idade) e adultos saudáveis ​​com gênero e peso (20 a 45 anos), todos com insuficiência renal normal função

Gênero

Os parâmetros farmacocinéticos da metformina não diferiram significativamente entre indivíduos normais e pacientes com diabetes tipo 2 quando analisados ​​de acordo com o sexo (homens = 19, mulheres = 16). Da mesma forma, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico do Glucophage foi comparável em homens e mulheres.

Raça

Não foram realizados estudos dos parâmetros farmacocinéticos da metformina de acordo com a raça. Em estudos clínicos controlados de Glucophage em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico foi comparável em brancos (n = 249), negros (n = 51) e hispânicos (n = 24).

Estudos clínicos

Glucófago

Num ensaio clínico multicêntrico nos EUA, em dupla ocultação, controlado por placebo, envolvendo pacientes obesos com diabetes tipo 2 cuja hiperglicemia não foi adequadamente controlada com sozinho na dieta (glicemia plasmática em jejum basal [FPG] de aproximadamente 240 mg / dL), o tratamento com glicófago (até 2550 mg / dia) por 29 semanas resultou em reduções líquidas médias de glicose no plasma em jejum e pós-prandial (PPG) e hemoglobina A1c (HbA1c) de 59 mg / dL, 83 mg / dL e 1,8%, respectivamente, em comparação com o grupo placebo (ver Mesa 2).

Tabela 2: Resumo de Glucophage vs Placebo das Alterações Médias da Linha de Base * na Glicose Plástica em Jejum, HbA1ce peso corporal, na visita final (estudo de 29 semanas)

Glucófago (n = 141)	Placebo (n = 145)	Valor p
* Todos os pacientes em terapia dietética na linha de base	** Não estatisticamente significativo
FPG (mg / dL) Linha de base Alteração na VISITA FINAL	241.5 -53.0	237.7 6.3	NS ** 0.001
Hemoglobina A1c (%) Linha de base Alteração na VISITA FINAL	8.4 -1.4	8.2 0.4	NS ** 0.001
Peso corporal (lbs) Linha de base Alteração na VISITA FINAL	201.0 -1.4	206.0 -2.4	NS ** NS **

Um estudo de 29 semanas, duplo-cego, controlado com placebo, Glucophage e glyburide, sozinho e em combinação, foi realizado em pacientes obesos com tipo 2 diabetes que falharam em obter controle glicêmico adequado enquanto usavam doses máximas de gliburida (FPG basal de aproximadamente 250 mg / dL) (consulte a Tabela 3). Os pacientes randomizados para o braço de combinação iniciaram a terapia com Glucophage 500 mg e gliburida 20 mg. No final de cada semana das 4 primeiras semanas do estudo, esses pacientes tiveram suas dosagens de Glucophage aumentadas em 500 mg se não tivessem atingido a glicemia plasmática em jejum desejada. Após a semana 4, esses ajustes posológicos foram feitos mensalmente, embora nenhum paciente tenha excedido 2500 mg de Glucophage. Os pacientes no braço apenas de Glucophage (metformina mais placebo) seguiram o mesmo esquema de titulação. No final do estudo, aproximadamente 70% dos pacientes no grupo de combinação estavam tomando Glucophage 2000 mg / gliburida 20 mg ou Glucophage 2500 mg / gliburida 20 mg. Os pacientes randomizados para continuar com a gliburida apresentaram piora no controle glicêmico, com aumentos médios na FPG, PPG e HbA1c de 14 mg / dL, 3 mg / dL e 0,2%, respectivamente. Por outro lado, aqueles randomizados para Glucophage (até 2500 mg / dia) apresentaram uma ligeira melhora, com reduções médias na FPG, PPG e HbA1c de 1 mg / dL, 6 mg / dL e 0,4%, respectivamente. A combinação de glucófago e gliburida foi eficaz na redução dos níveis de FPG, PPG e HbA1c em 63 mg / dL, 65 mg / dL e 1,7%, respectivamente. Comparadas aos resultados do tratamento com gliburida, as diferenças líquidas com o tratamento combinado foram -77 mg / dL, -68 mg / dL e -1,9%, respectivamente (consulte a Tabela 3).

Tabela 3: Monoterapia combinada de Glicofagia / Gliburida (Pente) vs Gliburida (Glib) ou Glucofagia (GLU): Resumo das Alterações Médias da Linha de Base * na Glicose Plástica em Jejum, HbA1ce peso corporal, na visita final (estudo de 29 semanas)

valores p
Pente (n = 213)	Glyb (n = 209)	GLU (n = 210)	Glyb vs Pente	GLU vs Pente	GLU vs Glyb
* Todos os pacientes em uso de gliburida, 20 mg / dia, na linha de base	** Não estatisticamente significativo
Glicose plasmática em jejum (mg / dL)
Linha de base Alteração na VISITA FINAL	250.5 -63.5	247.5 13.7	253.9 -0.9	NS ** 0.001	NS ** 0.001	NS ** 0.025
Hemoglobina A1c (%)
Linha de base Alteração na VISITA FINAL	8.8 -1.7	8.5 0.2	8.9 -0.4	NS ** 0.001	NS ** 0.001	0.007 0.001
Peso corporal (lbs)
Linha de base Alteração na VISITA FINAL	202.2 0.9	203.0 -0.7	204.0 -8.4	NS ** 0.011	NS ** 0.001	NS ** 0.001

A magnitude do declínio na concentração de glicose no sangue em jejum após a instituição de A terapia com comprimidos de glicófagos (cloridrato de metformina) foi proporcional ao nível de jejum hiperglicemia. Pacientes com diabetes tipo 2 com concentrações mais altas de glicose em jejum experimentaram maiores quedas na glicemia plasmática e na hemoglobina glicosilada.

Em estudos clínicos, o Glucophage, sozinho ou em combinação com uma sulfonilureia, reduziu o soro médio em jejum triglicerídeos, colesterol total e níveis de colesterol LDL e não teve efeitos adversos em outros níveis lipídicos Quadro 4)

Tabela 4: Resumo da variação percentual média da linha de base das principais variáveis ​​lipídicas séricas na visita final (estudos de 29 semanas)

Glucophage vs Placebo	Glicófago / Gliburida Combinados vs Monoterapia
Glucófago (n = 141)	Placebo (n = 145)	Glucófago (n = 210)	Glicófago / Gliburida (n = 213)	Gliburida (n = 209)
Colesterol total (mg / dL)
Linha de base % De variação média na visita final	211.0 -5%	212.3 1%	213.1 -2%	215.6 -4%	219.6 1%
Triglicerídeos totais (mg / dL)
Linha de base % De variação média na visita final	236.1 -16%	203.5 1%	242.5 -3%	215.0 -8%	266.1 4%
Colesterol LDL (mg / dL)
Linha de base % De variação média na visita final	135.4 -8%	138.5 1%	134.3 -4%	136.0 -6%	137.5 3%
HDL-Colesterol (mg / dL)
Linha de base % De variação média na visita final	39.0 2%	40.5 -1%	37.2 5%	39.0 3%	37.0 1%

Em contraste com as sulfonilureias, o peso corporal dos indivíduos em Glucophage tendia a permanecer estável ou até diminuir um pouco (ver Quadros 2 e 3).

Um estudo de 24 semanas, duplo-cego e controlado com placebo de Glucophage plus insulin versus insulin plus placebo foi realizado em pacientes com diabetes tipo 2 que não conseguiram controle glicêmico adequado apenas com insulina (ver Quadro 5) Os pacientes randomizados para receber Glucophage mais insulina alcançaram uma redução na HbA1c de 2,10%, em comparação com uma redução de 1,56% na HbA1c alcançada pela insulina mais placebo. A melhora no controle glicêmico foi alcançada na visita final do estudo com 16% menos insulina, 93,0 U / dia vs 110,6 U / dia, Glucofago mais insulina versus insulina versus placebo, respectivamente, p = 0,04.

Tabela 5: Resumo combinado de glicose / insulina versus placebo / insulina das alterações médias da linha de base na HbA1c e dose diária de insulina

Glicófago / Insulina (n = 26)	Placebo/ Insulina (n = 28)	Tratamento Diferença Média ± SE
uma Estatisticamente significativo usando a análise de covariância com a linha de base como covariável (p = 0,04) Não significativo usando a análise de variância (valores mostrados na tabela)
b Estatisticamente significante para insulina (p = 0,04)
Hemoglobina A1c (%)
Linha de base Alteração na VISITA FINAL	8.95 -2.10	9.32 -1.56	-0.54 ± 0.43uma
Dose de insulina (U / dia)
Linha de base Alteração na VISITA FINAL	93.12 -0.15	94.64 15.93	-16.08 ± 7.77b

Um segundo estudo duplo-cego, controlado por placebo (n = 51), com 16 semanas de tratamento randomizado, demonstrou que em pacientes com diabetes tipo 2 controlados com insulina por 8 semanas com uma HbA1c média de 7,46 ± 0,97%, a adição de Glucophage manteve controle glicêmico semelhante (HbA1c 7,15 ± 0,61 vs 6,97 ± 0,62 para Glucophage mais insulina e placebo mais insulina, respectivamente) com 19% menos insulina versus linha de base (redução de 23,68 ± 30,22 versus um aumento de 0,43 ± 25,20 unidades para Glucophage mais insulina e placebo mais insulina, p <0,01). Além disso, este estudo demonstrou que a combinação de Glucophage e insulina resultou em redução no peso corporal de 3,11 ± 4,30 libras, em comparação com um aumento de 1,30 ± 6,08 libras para placebo mais insulina, p = 0,01.

Glucophage XR

Um estudo de 24 semanas, duplo-cego e controlado com placebo de Glucophage XR, realizado uma vez ao dia com o jantar, foi realizado em pacientes com diabetes tipo 2 que não obtiveram controle glicêmico com dieta e exercício (HbA1c 7,0% -10,0%, FPG 126-270 mg / dL). Os pacientes que entraram no estudo tiveram uma HbA1c basal média de 8,0% e uma FPG basal média de 176 mg / dL. Após 12 semanas de tratamento, a HbA1c média aumentou da linha de base em 0,1% e a FPG média diminuiu da linha de base em 2 mg / dL no grupo placebo, em comparação com uma diminuição da HbA1c média de 0,6% e uma FPG média de 23 mg / dL em pacientes tratados com Glucophage XR 1000 mg uma vez diariamente. Subsequentemente, a dose de tratamento foi aumentada para 1500 mg uma vez por dia se HbA1c fosse> 7,0% mas <8,0% (pacientes com HbA1c> 8,0% foram descontinuados do estudo). Na visita final (24 semanas), a HbA1c média aumentou 0,2% em relação à linha de base em pacientes com placebo e diminuiu 0,6% com Glucophage XR.

Um estudo de 16 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, com resposta à dose de Glucophage XR, realizado uma vez ao dia com o jantar ou duas vezes ao dia com as refeições, foi realizado em pacientes com diabetes tipo 2 que não alcançaram o controle glicêmico com dieta e exercício (HbA1c 7,0% -11,0%, FPG 126-280 mg / dL). Alterações no controle glicêmico e no peso corporal são mostradas na Tabela 6.

Tabela 6: Resumo das alterações médias da linha de base * na HbA1c, Glicemia de jejum e peso corporal na visita final (estudo de 16 semanas)

Glucophage XR	Placebo
500 mg Uma vez Diariamente	1000 mg Uma vez Diariamente	1500 mg Uma vez Diariamente	2000 mg Uma vez Diariamente	1000 mg Duas vezes Diariamente
* Todos os pacientes em terapia dietética na linha de base
uma Todas as comparações versus placebo
** Não estatisticamente significativo
Hemoglobina A1c (%)	(n = 115)	(n = 115)	(n = 111)	(n = 125)	(n = 112)	(n = 111)
Linha de base	8.2	8.4	8.3	8.4	8.4	8.4
Alteração na VISITA FINAL	-0.4	-0.6	-0.9	-0.8	-1.1	0.1
valor puma	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	-
FPG (mg / dL)	(n = 126)	(n = 118)	(n = 120)	(n = 132)	(n = 122)	(n = 113)
Linha de base	182.7	183.7	178.9	181.0	181.6	179.6
Alteração na VISITA FINAL	-15.2	-19.3	-28.5	-29.9	-33.6	7.6
valor puma	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	-
Peso corporal (lbs)	(n = 125)	(n = 119)	(n = 117)	(n = 131)	(n = 119)	(n = 113)
Linha de base	192.9	191.8	188.3	195.4	192.5	194.3
Alteração na VISITA FINAL	-1.3	-1.3	-0.7	-1.5	-2.2	-1.8
valor puma	NS **	NS **	NS **	NS **	NS **	-

Comparado com o placebo, foi observada melhora no controle glicêmico em todos os níveis de dose de Glucophage XR (metformina comprimidos de liberação prolongada e tratamento não foram associados a nenhuma mudança significativa no peso (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO recomendações de dosagem para Glucophage e Glucophage XR).

Um estudo randomizado, de 24 semanas, duplo-cego, de Glucophage XR, tomado uma vez ao dia com o jantar, e comprimidos de Glucophage (cloridrato de metformina), tomados duas vezes ao dia café da manhã e jantar), foi realizado em pacientes com diabetes tipo 2 que haviam sido tratados com Glucophage 500 mg duas vezes ao dia por pelo menos 8 semanas antes da entrada no estudo. A dose de Glucophage não tinha sido necessariamente titulada para atingir um nível específico de controle glicêmico antes da entrada no estudo. Os pacientes se qualificaram para o estudo se HbA1c era <8,5% e FPG era <200 mg / dL. Alterações no controle glicêmico e no peso corporal são mostradas na Tabela 7.

Tabela 7: Resumo das alterações médias da linha de base * na HbA1c, Glicemia de jejum e peso corporal na semana 12 e na visita final (estudo de 24 semanas)

Glucófago 500 mg Duas vezes por dia	Glucophage XR
1000 mg Uma vez por dia	1500 mg Uma vez por dia
* Todos os pacientes em Glucophage 500 mg duas vezes ao dia no início do estudo
uma n = 68
Hemoglobina A1c (%)	(n = 67)	(n = 72)	(n = 66)
Linha de base	7.06	6.99	7.02
Mudança às 12 semanas	0.14	0.23	0.04
(IC 95%)	(-0.03, 0.31)	(0.10, 0.36)	(-0.08, 0.15)
Alteração na VISITA FINAL	0.14uma	0.27	0.13
(IC 95%)	(-0.04, 0.31)	(0.11, 0.43)	(-0.02, 0.28)
FPG (mg / dL)	(n = 69)	(n = 72)	(n = 70)
Linha de base	127.2	131.0	131.4
Mudança às 12 semanas	12.9	9.5	3.7
(IC 95%)	(6.5, 19.4)	(4.4, 14.6)	(-0.4, 7.8)
Alteração na VISITA FINAL	14.0	11.5	7.6
(IC 95%)	(7.0, 21.0)	(4.4, 18.6)	(1.0, 14.2)
Peso corporal (lbs)	(n = 71)	(n = 74)	(n = 71)
Linha de base	210.3	202.8	192.7
Mudança às 12 semanas	0.4	0.9	0.7
(IC 95%)	(-0.4, 1.5)	(0.0, 2.0)	(-0.4, 1.8)
Alteração na VISITA FINAL	0.9	1.1	0.9
(IC 95%)	(-0.4, 2.2)	(-0.2, 2.4)	(-0.4, 2.0)

Após 12 semanas de tratamento, houve um aumento na HbA média_1c em todos os grupos; no grupo Glucophage XR 1000 mg, o aumento da linha de base de 0,23% foi estatisticamente significativo (consulte DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

As alterações nos parâmetros lipídicos no estudo de resposta à dose controlado por placebo descrito anteriormente, de Glucophage XR, são mostradas na Tabela 8.

Tabela 8: Resumo das alterações percentuais médias da linha de base * nas principais variáveis ​​lipídicas na visita final (estudo de 16 semanas)

Glucophage XR	Placebo
500 mg Uma vez Diariamente	1000 mg Uma vez Diariamente	1500 mg Uma vez Diariamente	2000 mg Uma vez Diariamente	1000 mg Duas vezes Diariamente
* Todos os pacientes em terapia dietética na linha de base
Colesterol total (mg / dL)	(n = 120)	(n = 113)	(n = 110)	(n = 126)	(n = 117)	(n = 110)
Linha de base	210.3	218.1	214.6	204.4	208.2	208.6
% De variação média na visita final	1.0%	1.7%	0.7%	-1.6%	-2.6%	2.6%
Triglicerídeos totais (mg / dL)	(n = 120)	(n = 113)	(n = 110)	(n = 126)	(n = 117)	(n = 110)
Linha de base	220.2	211.9	198.0	194.2	179.0	211.7
% De variação média na visita final	14.5%	9.4%	15.1%	14.9%	9.4%	10.9%
Colesterol LDL (mg / dL)	(n = 119)	(n = 113)	(n = 109)	(n = 126)	(n = 117)	(n = 107)
Linha de base	131.0	134.9	135.8	125.8	131.4	131.9
% De variação média na visita final	-1.4%	-1.6%	-3.5%	-3.3%	-5.5%	3.2%
HDL-Colesterol (mg / dL)	(n = 120)	(n = 108)	(n = 108)	(n = 125)	(n = 117)	(n = 108)
Linha de base	40.8	41.6	40.6	40.2	42.4	39.4
% De variação média na visita final	6.2%	8.6%	5.5%	6.1%	7.1%	5.8%

Alterações nos parâmetros lipídicos no estudo descrito anteriormente de Glucophage e Glucophage XR são mostradas na Tabela 9.

Tabela 9: Resumo das variações percentuais médias da linha de base * nas principais variáveis ​​lipídicas na visita final (estudo de 24 semanas)

Glucófago	Glucophage XR
500 mg Duas vezes por dia	1000 mg Uma vez por dia	1500 mg Uma vez por dia
* Todos os pacientes em Glucophage 500 mg duas vezes ao dia no início do estudo
Colesterol total (mg / dL)	(n = 68)	(n = 70)	(n = 66)
Linha de base	199.0	201.9	201.6
% De variação média na visita final	0.1%	1.3%	0.1%
Triglicerídeos totais (mg / dL)	(n = 68)	(n = 70)	(n = 66)
Linha de base	178.0	169.2	206.8
% De variação média na visita final	6.3%	25.3%	33.4%
Colesterol LDL (mg / dL)	(n = 68)	(n = 70)	(n = 66)
Linha de base	122.1	126.2	115.7
% De variação média na visita final	−1.3%	−3.3%	−3.7%
HDL-Colesterol (mg / dL)	(n = 68)	(n = 70)	(n = 65)
Linha de base	41.9	41.7	44.6
% De variação média na visita final	4.8%	1.0%	-2.1%

Estudos Clínicos Pediátricos

Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, em pacientes pediátricos de 10 a 16 anos com diabetes tipo 2 (FPG médio de 182,2 mg / dL), tratamento com Glucophage (até 2000 mg / dia) por até 16 semanas (duração média do tratamento 11 semanas) resultou em uma redução líquida média significativa na FPG de 64,3 mg / dL, em comparação com o placebo (consulte a Tabela 10).

Tabela 10: Glicofago vs Placebo (Pediatriauma) Resumo das alterações médias da linha de base * na glicose plasmática e no peso corporal na consulta final

Glucófago	Placebo	Valor p
uma Pacientes pediátricos têm idade média de 13,8 anos (variação de 10 a 16 anos)
* Todos os pacientes em terapia dietética na linha de base
** Não estatisticamente significativo
FPG (mg / dL)	(n = 37)	(n = 36)
Linha de base Alteração na VISITA FINAL	162.4 -42.9	192.3 21.4	<0.001
Peso corporal (lbs)	(n = 39)	(n = 38)
Linha de base Alteração na VISITA FINAL	205.3 -3.3	189.0 -2.0	NS **

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Indicações e uso

Os comprimidos de glucófago (cloridrato de metformina) são indicados como adjuvantes da dieta e do exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos e crianças com diabetes mellitus tipo 2.

Os comprimidos de liberação prolongada de Glucophage XR (cloridrato de metformina) são indicados como adjuvantes da dieta e do exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2.

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Contra-indicações

Glucophage e Glucophage XR são contra-indicados em pacientes com:

Doença renal ou disfunção renal (por exemplo, conforme sugerido pelos níveis séricos de creatinina> 1,5 mg / dL [homens],> 1,4 mg / dL [mulheres] ou alterações anormais depuração da creatinina), que também pode resultar de condições como colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio e septicemia (Vejo ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES).

Hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de metformina.

Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina.

Glucophage e Glucophage XR devem ser temporariamente descontinuados em pacientes submetidos a estudos radiológicos envolvendo administração intravascular de materiais de contraste iodados, porque o uso desses produtos pode resultar em alteração aguda função renal. (Veja também PRECAUÇÕES.)

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Advertências

Acidose láctica:

A acidose láctica é uma complicação metabólica rara, mas grave, que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina durante o tratamento com Glucophage ou Glucophage XR; quando ocorre, é fatal em aproximadamente 50% dos casos. A acidose láctica também pode ocorrer em associação com várias condições fisiopatológicas, incluindo diabetes mellitus, e sempre que houver hipoperfusão tecidual e hipoxemia significativas. A acidose láctica é caracterizada por níveis elevados de lactato sanguíneo (> 5 mmol / L), diminuição do pH sanguíneo, distúrbios eletrolíticos com aumento do hiato aniônico e aumento da razão lactato / piruvato. Quando a metformina está implicada como causa da acidose láctica, geralmente são encontrados níveis plasmáticos de metformina> 5 µg / mL.

A incidência relatada de acidose láctica em pacientes que recebem cloridrato de metformina é muito baixa (aproximadamente 0,03 casos / 1.000 pacientes-ano, com aproximadamente 0,015 casos fatais / 1000 anos-paciente). Em mais de 20.000 pacientes / ano de exposição à metformina em ensaios clínicos, não houve relatos de acidose láctica. Os casos relatados ocorreram principalmente em pacientes diabéticos com insuficiência renal significativa, incluindo ambos os casos doença e hipoperfusão renal, muitas vezes no contexto de múltiplos problemas médicos / cirúrgicos concomitantes e múltiplos concomitantes medicações. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva que necessitam de tratamento farmacológico, em particular aqueles com instabilidade ou insuficiência cardíaca congestiva aguda com risco de hipoperfusão e hipoxemia, apresentam risco aumentado de acidose. O risco de acidose láctica aumenta com o grau de disfunção renal e com a idade do paciente. O risco de acidose láctica pode, portanto, ser significativamente reduzido pelo monitoramento regular da função renal em doentes a tomar Glucophage ou Glucophage XR e utilizando a dose mínima eficaz de Glucophage ou Glucophage XR. Em particular, o tratamento dos idosos deve ser acompanhado de um cuidadoso monitoramento da função renal. O tratamento com Glucophage ou Glucophage XR não deve ser iniciado em pacientes com idade> 80 anos, a menos que a medição da creatinina depuração demonstra que a função renal não é reduzida, pois esses pacientes são mais suscetíveis ao desenvolvimento de acidose. Além disso, Glucophage e Glucophage XR devem ser prontamente retidos na presença de qualquer condição associada à hipoxemia, desidratação ou sepse. Como a função hepática prejudicada pode limitar significativamente a capacidade de liberar lactato, O glucophage XR deve geralmente ser evitado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de doença. Os pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool, aguda ou crônica, ao tomar Glucophage ou Glucophage XR, uma vez que o álcool potencializa os efeitos do cloridrato de metformina no lactato metabolismo. Além disso, Glucophage e Glucophage XR devem ser temporariamente descontinuados antes de qualquer estudo de radiocontraste intravascular e de qualquer procedimento cirúrgico (ver também PRECAUÇÕES).

O início da acidose láctica geralmente é sutil e acompanhado apenas por sintomas inespecíficos, como mal-estar, mialgias, dificuldade respiratória, sonolência crescente e dificuldade abdominal inespecífica. Pode haver hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes associadas a acidose mais acentuada. O paciente e o médico do paciente devem estar cientes da possível importância de tais sintomas e devem ser instruídos a notificar o médico imediatamente se ocorrerem (consulte também PRECAUÇÕES). Glucophage e Glucophage XR devem ser retirados até que a situação seja esclarecida. Eletrólitos séricos, cetonas, glicose no sangue e, se indicado, pH no sangue, níveis de lactato e até níveis de metformina no sangue podem ser úteis. Quando um paciente é estabilizado em qualquer nível de dose de Glucophage ou Glucophage XR, é improvável que os sintomas gastrointestinais, comuns durante o início da terapia, estejam relacionados a medicamentos. A ocorrência posterior de sintomas gastrointestinais pode ser causada por acidose láctica ou outra doença grave.

Níveis de lactato plasmático venoso em jejum acima do limite superior do normal, mas inferior a 5 mmol / L em pacientes que tomam Glucophage ou Glucophage XR não indicam necessariamente acidose láctica iminente e pode ser explicada por outros mecanismos, como diabetes ou obesidade mal controlada, atividade física vigorosa ou problemas técnicos na amostra manipulação. (Veja também PRECAUÇÕES.)

Deve-se suspeitar de acidose láctica em qualquer paciente diabético com acidose metabólica sem evidências de cetoacidose (cetonúria e cetonemia).

A acidose láctica é uma emergência médica que deve ser tratada em ambiente hospitalar. Em um paciente com acidose láctica em uso de Glucophage ou Glucophage XR, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente e medidas de suporte gerais prontamente instituídas. Como o cloridrato de metformina é dialisável (com uma depuração de até 170 mL / min sob boas condições hemodinâmicas). condições), recomenda-se hemodiálise imediata para corrigir a acidose e remover o acúmulo metformina. Esse gerenciamento geralmente resulta em rápida reversão dos sintomas e recuperação. (Veja também CONTRA-INDICAÇÕES e PRECAUÇÕES.)

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Precauções

Geral

Resultados macrovasculares - Não há estudos clínicos que estabeleçam evidências conclusivas de redução de risco macrovascular com Glucophage ou Glucophage XR ou qualquer outro medicamento antidiabético.

Monitoramento da função renal - Sabe-se que a metformina é substancialmente excretada pelo rim, e a O risco de acúmulo de metformina e acidose láctica aumenta com o grau de comprometimento da função renal. função. Assim, pacientes com níveis séricos de creatinina acima do limite superior do normal para a idade não devem receber Glucophage ou Glucophage XR. Em pacientes com idade avançada, Glucophage e Glucophage XR devem ser cuidadosamente titulados para estabelecer a dose mínima para efeito glicêmico adequado, porque o envelhecimento está associado à redução da função. Em pacientes idosos, particularmente aqueles com idade <80 anos, a função renal deve ser monitorada regularmente e, geralmente, Glucophage e Glucophage XR não devem ser titulados para a dose máxima (consulte ADVERTÊNCIAS e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Antes do início da terapia com Glucophage ou Glucophage XR e, pelo menos anualmente, posteriormente, a função renal deve ser avaliada e verificada normalmente. Nos pacientes em que se antecipa o desenvolvimento de disfunção renal, a função renal deve ser avaliada mais frequentemente e Glucophage ou Glucophage XR descontinuam se houver evidência de insuficiência renal presente.

Uso de medicações concomitantes que podem afetar a função renal ou a disposição da metformina - Medicamentos concomitantes que podem afetar a função renal ou resultar em alteração hemodinâmica significativa ou pode interferir com a disposição da metformina, como drogas catiônicas que são eliminadas pela secreção tubular renal (ver PRECAUÇÕES: Interações medicamentosas), deve ser usado com cautela.

Estudos radiológicos envolvendo o uso de materiais de contraste iodados intravasculares (por exemplo, urograma intravenoso, colangiografia, angiografia e tomografia computadorizada (TC) com materiais de contraste intravasculares) - estudos de contraste intravascular com materiais iodados podem levar à alteração aguda da função renal e foram associados à acidose láctica em pacientes que recebem metformina (ver CONTRA-INDICAÇÕES). Portanto, em pacientes nos quais esse estudo está planejado, Glucophage ou Glucophage XR devem ser temporariamente descontinuados no momento ou antes da e retido por 48 horas após o procedimento e restabelecido apenas após a função renal ter sido reavaliada e considerada normal.

Estados hipóxicos - colapso cardiovascular (choque) por qualquer causa, insuficiência cardíaca congestiva aguda, miocárdio agudo infarto do miocárdio e outras condições caracterizadas por hipoxemia têm sido associados à acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renal. Quando esses eventos ocorrem em pacientes sob terapia com Glucophage ou Glucophage XR, o medicamento deve ser imediatamente descontinuado.

Procedimentos cirúrgicos - A terapia com Glucophage ou Glucophage XR deve ser temporariamente suspensa para qualquer procedimento cirúrgico (exceto procedimentos menores não associados com ingestão restrita de alimentos e líquidos) e não deve ser reiniciada até que a ingestão oral do paciente seja retomada e a função renal tenha sido avaliada como normal.

Ingestão de álcool - Sabe-se que o álcool potencializa o efeito da metformina no metabolismo do lactato. Portanto, os pacientes devem ser alertados contra a ingestão excessiva de álcool, aguda ou crônica, enquanto estiverem recebendo Glucophage ou Glucophage XR.

Função hepática comprometida - Como a função hepática comprometida foi associada a alguns casos de acidose láctica, Glucófago e Glucophage XR devem geralmente ser evitados em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de doença.

Níveis de vitamina B12 - Em ensaios clínicos controlados de Glucophage com 29 semanas de duração, uma redução para níveis subnormais de níveis séricos de vitamina B12 previamente normais, sem manifestações clínicas, foram observados em aproximadamente 7% pacientes. Essa redução, possivelmente devido à interferência na absorção de vitamina B12 pelo complexo fator intrínseco da vitamina B12, é, no entanto, muito raramente associado à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação do glucophage ou da vitamina B12 suplementação. Recomenda-se a medição anual dos parâmetros hematológicos em pacientes em uso de Glucophage ou Glucophage XR e quaisquer anormalidades aparentes devem ser investigadas e gerenciadas adequadamente (consulte PRECAUÇÕES: Testes laboratoriais).

Certos indivíduos (aqueles com vitamina B12 inadequada ou ingestão ou absorção de cálcio) parecem estar predispostos a desenvolver níveis subnormais de vitamina B12. Nesses pacientes, as medições rotineiras da vitamina B12 no soro em intervalos de 2 a 3 anos podem ser úteis.

Alteração do estado clínico de pacientes com diabetes tipo 2 previamente controlado - Um paciente com diabetes tipo 2 previamente bem controlado com Glucophage ou Glucophage XR que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doenças clínicas (especialmente doenças vagas e mal definidas) devem ser prontamente avaliadas quanto a evidências de cetoacidose ou acidose. A avaliação deve incluir eletrólitos e cetonas séricos, glicemia e, se indicado, níveis sangüíneos de pH, lactato, piruvato e metformina. Se ocorrer acidose de qualquer das formas, Glucophage ou Glucophage XR devem ser interrompidos imediatamente e iniciadas outras medidas corretivas (ver também ADVERTÊNCIAS).

Hipoglicemia - A hipoglicemia não ocorre em pacientes recebendo Glucophage ou Glucophage XR isoladamente sob circunstâncias usuais de uso, mas pode ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, quando o exercício extenuante não é compensado pela suplementação calórica ou durante o uso concomitante com outros agentes redutores de glicose (como sulfonilureias e insulina) ou etanol.

Pacientes idosos, debilitados ou desnutridos e aqueles com insuficiência adrenal ou hipofisária ou intoxicação alcoólica são particularmente suscetíveis a efeitos hipoglicêmicos. Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia em idosos e em pessoas que estão tomando medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos.

Perda do controle da glicose no sangue - Quando um paciente estabilizado em qualquer regime diabético é exposto ao estresse, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode ocorrer uma perda temporária do controle glicêmico. Nesses momentos, pode ser necessário reter Glucophage ou Glucophage XR e administrar temporariamente insulina. Glucophage ou Glucophage XR podem ser restabelecidos após a resolução do episódio agudo.

A eficácia dos antidiabéticos orais na redução da glicemia para um nível alvo diminui em muitos pacientes ao longo de um período de tempo. Esse fenômeno, que pode ser devido à progressão da doença subjacente ou à diminuição da capacidade de resposta ao medicamento, é conhecida como falha secundária, para distingui-la da falha primária na qual a droga é ineficaz durante a terapia inicial. Se ocorrer falha secundária com Glucophage ou Glucophage XR ou sulfonilureia em monoterapia, a terapia combinada com Glucophage ou Glucophage XR e sulfonilureia pode resultar em uma resposta. Se ocorrer falha secundária com a terapia combinada de Glucophage / sulfonilureia ou Glucophage Terapia XR / sulfonilureia, pode ser necessário considerar alternativas terapêuticas, incluindo o início de terapia com insulina.

Informação para Pacientes

Os pacientes devem ser informados dos riscos e benefícios potenciais de Glucophage ou Glucophage XR e de modos alternativos de terapia. Devem também ser informados sobre a importância da adesão às instruções alimentares, de um exercício regular e testes regulares de glicemia, hemoglobina glicosilada, função renal e hematológica parâmetros.

Os riscos de acidose láctica, seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento, conforme observado no ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES seções, deve ser explicada aos pacientes. Os pacientes devem ser aconselhados a interromper imediatamente o Glucophage ou Glucophage XR e notificar imediatamente sua saúde médico se hiperventilação inexplicada, mialgia, mal-estar, sonolência incomum ou outros sintomas inespecíficos ocorrer. Depois que um paciente é estabilizado em qualquer nível de dose de Glucophage ou Glucophage XR, é improvável que os sintomas gastrointestinais, comuns durante o início da terapia com metformina, estejam relacionados a medicamentos. A ocorrência posterior de sintomas gastrointestinais pode ser causada por acidose láctica ou outra doença grave.

Os pacientes devem ser aconselhados contra a ingestão excessiva de álcool, aguda ou crônica, enquanto recebem Glucophage ou Glucophage XR.

Glucophage ou Glucophage XR sozinho geralmente não causa hipoglicemia, embora possa ocorrer quando Glucophage ou Glucophage XR são usados ​​em conjunto com sulfonilureias orais e insulina. Ao iniciar a terapia combinada, os riscos de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento, e condições que predispõem ao seu desenvolvimento devem ser explicadas aos pacientes e familiares responsáveis membros.

Os pacientes devem ser informados de que o Glucophage XR deve ser engolido inteiro e não esmagado ou mastigado, e que o ingredientes inativos podem ocasionalmente ser eliminados nas fezes como uma massa mole que pode se parecer com a original tábua.

Testes laboratoriais

A resposta a todas as terapias diabéticas deve ser monitorada por medições periódicas do sangue em jejum glicose e hemoglobina glicosilada, com o objetivo de diminuir esses níveis em direção ao normal alcance. Durante a titulação inicial da dose, a glicemia de jejum pode ser usada para determinar a resposta terapêutica. Posteriormente, a glicose e a hemoglobina glicosilada devem ser monitoradas. As medições da hemoglobina glicosilada podem ser especialmente úteis para avaliar o controle a longo prazo (ver também DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Monitoramento inicial e periódico dos parâmetros hematológicos (por exemplo, hemoglobina / hematócrito e sangue vermelho índices celulares) e função renal (creatinina sérica) devem ser realizadas, pelo menos anualmente. Embora a megaloblasticanemia raramente tenha sido observada com a terapia com glucófagos, se houver suspeita, a deficiência de vitamina B12 deve ser excluída.

Interações medicamentosas (avaliação clínica de interações medicamentosas realizadas com glicófagos)

Gliburida - em um estudo de interação de dose única em pacientes com diabetes tipo 2, a co-administração de metformina e gliburida não resultaram em alterações na farmacocinética da metformina ou farmacodinâmica. Foram observadas reduções na AUC e Cmax da gliburide, mas eram altamente variáveis. A natureza de dose única deste estudo e a falta de correlação entre os níveis sanguíneos de gliburida e os efeitos farmacodinâmicos tornam o significado clínico dessa interação incerto (consulte DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO: Glicófago concomitante ou Glucophage XR e terapia oral com sulfonilureia em pacientes adultos).

Furosemida - Um estudo de interação de dose única de metformina-furosemida em indivíduos saudáveis ​​demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os compostos foram afetados pela co-administração. A furosemida aumentou a Cmax no plasma e no sangue da metformina em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem qualquer alteração significativa na depuração renal da metformina. Quando administradas com metformina, a Cmax e a AUC da furosemida eram 31% e 12% menores, respectivamente, do que quando administrado isoladamente e a meia-vida terminal diminuiu 32%, sem qualquer alteração significativa na furosemida renal liberação. Não há informações disponíveis sobre a interação da metformina e da furosemida quando administradas concomitantemente.

Nifedipina - Um estudo de interação medicamentosa de dose única de metformina-nifedipina em voluntários saudáveis ​​normais demonstrou que A coadministração de nifedipina aumentou a metformina plasmática Cmax e AUC em 20% e 9%, respectivamente, e aumentou a quantidade excretada na urina. Tmax e meia-vida não foram afetados. A nifedipina parece aumentar a absorção da metformina. A metformina teve efeitos mínimos na nifedipina.

Drogas catiônicas - drogas catiônicas (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim ou vancomicina) que são eliminados pela secreção tubular renal, teoricamente, têm o potencial de interação com a metformina, competindo pelo transporte tubular renal comum sistemas. Essa interação entre a metformina e a cimetidina oral foi observada em voluntários saudáveis ​​normais em doses únicas e múltiplas de metformina-cimetidina estudos de interação medicamentosa, com um aumento de 60% no pico das concentrações plasmáticas de metformina e no sangue total e um aumento de 40% no plasma e metformina no sangue total AUC. Não houve alteração na meia-vida de eliminação no estudo de dose única. A metformina não teve efeito na farmacocinética da cimetidina. Embora essas interações permaneçam teóricas (exceto a cimetidina), monitoração cuidadosa pelo paciente e ajuste da dose de Glucophage ou Glucophage XR e / ou o medicamento interferente é recomendado em pacientes que tomam medicamentos catiônicos que são excretados via secreção tubular renal proximal sistema.

Outros - certos medicamentos tendem a produzir hiperglicemia e podem levar à perda do controle glicêmico. Esses medicamentos incluem tiazidas e outros diuréticos, corticosteróides, fenotiazinas, produtos da tireóide, estrogênios, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, medicamentos bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Quando esses medicamentos são administrados a um paciente que recebe Glucophage ou Glucophage XR, o paciente deve ser observado de perto quanto à perda do controle da glicose no sangue. Quando esses medicamentos são retirados de um paciente que recebe Glucophage ou Glucophage XR, o paciente deve ser observado de perto quanto à hipoglicemia.

Em voluntários saudáveis, a farmacocinética da metformina e propranolol e metformina e ibuprofeno não foram afetadas quando administradas concomitantemente em estudos de interação com dose única.

A metformina está desprezivelmente ligada às proteínas plasmáticas e, portanto, é menos provável que interaja com drogas altamente ligadas à proteína, como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol e probenecida, em comparação com as sulfonilureias, que estão extensivamente ligadas ao soro proteínas.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em ratos (duração da dose de 104 semanas) e camundongos (duração da dose de 91 semanas) em doses até 900 mg / kg / dia e 1500 mg / kg / dia, inclusive respectivamente. Essas doses são aproximadamente quatro vezes a dose diária máxima recomendada em humanos de 2000 mg, com base nas comparações da área de superfície corporal. Não foi encontrada evidência de carcinogenicidade com metformina em camundongos machos ou fêmeas. Da mesma forma, não houve potencial tumorigênico observado com a metformina em ratos machos. Houve, no entanto, um aumento da incidência de pólipos uterinos estromais benignos em ratas tratadas com 900 mg / kg / dia.

Não houve evidência de potencial mutagênico da metformina nos seguintes testes in vitro: Teste de Ames (S. typhimurium), teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo) ou teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). Os resultados no teste de micronúcleo de camundongo in vivo também foram negativos.

A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses tão altas quanto 600 mg / kg / dia, que é aproximadamente 3 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos, com base na área da superfície corporal comparações.

Gravidez

Efeitos Teratogênicos: Gravidez Categoria B

Informações recentes sugerem fortemente que níveis anormais de glicose no sangue durante a gravidez estão associados a uma maior incidência de anormalidades congênitas. A maioria dos especialistas recomenda que a insulina seja usada durante a gravidez para manter os níveis de glicose no sangue o mais próximo possível do normal. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, Glucophage e Glucophage XR não devem ser usados ​​durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas com Glucophage ou Glucophage XR. A metformina não foi teratogênica em ratos e coelhos em doses de até 600 mg / kg / dia. Isto representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes a dose diária máxima humana recomendada de 2000 mg, com base nas comparações da área da superfície corporal de ratos e coelhos, respectivamente. A determinação das concentrações fetais demonstrou uma barreira placentária parcial à metformina.

Mães que amamentam

Estudos em ratos lactantes mostram que a metformina é excretada no leite e atinge níveis comparáveis ​​aos do plasma. Estudos semelhantes não foram realizados em nutrizes. Como o potencial de hipoglicemia em lactentes pode existir, deve-se decidir se interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para o mãe. Se o Glucophage ou Glucophage XR for descontinuado e se a dieta sozinha for inadequada para o controle da glicose no sangue, a insulinoterapia deve ser considerada.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Glucophage para o tratamento da diabetes tipo 2 foram estabelecidas em doentes pediátricos com idades entre os 10 e os 16 anos (não foram realizados estudos em doentes pediátricos com menos de 10 anos anos). O uso de Glucophage nessa faixa etária é apoiado por evidências de estudos adequados e bem controlados de Glucophage em adultos, com dados adicionais de um estudo clínico controlado em pacientes pediátricos com idades entre 10 e 16 anos com diabetes tipo 2, que demonstrou uma resposta semelhante no controle glicêmico à observada em adultos. (Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA: Estudos Clínicos Pediátricos.) Neste estudo, os efeitos adversos foram semelhantes aos descritos em adultos. (Vejo REAÇÕES ADVERSAS: Pacientes pediátricos.) Recomenda-se uma dose diária máxima de 2000 mg. (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO: Horário de dosagem recomendado: pediatria.)

A segurança e a eficácia do Glucophage XR em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Os estudos clínicos controlados de Glucophage e Glucophage XR não incluíram número suficiente de pacientes idosos para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes mais jovens, embora outra experiência clínica relatada não tenha identificado diferenças nas respostas entre idosos e jovens. pacientes. Sabe-se que a metformina é substancialmente excretada pelos rins e porque o risco de reações adversas graves à droga é maior em doentes com insuficiência renal, Glucophage e Glucophage XR só devem ser utilizados em doentes com função renal normal (ver CONTRA-INDICAÇÕES, ADVERTÊNCIASe FARMACOLOGIA CLÍNICA: Farmacocinética). Como o envelhecimento está associado à função renal reduzida, Glucophage ou Glucophage XR devem ser usados ​​com cautela à medida que a idade aumenta. Deve-se tomar cuidado na seleção da dose e deve se basear no monitoramento cuidadoso e regular da função renal. Geralmente, pacientes idosos não devem ser titulados para a dose máxima de Glucophage ou Glucophage XR (ver também ADVERTÊNCIAS e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

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Reações adversas

Em um estudo clínico duplo-cego dos EUA de Glucophage em pacientes com diabetes tipo 2, um total de 141 pacientes receberam terapia com Glucophage (até 2550 mg por dia) e 145 pacientes receberam placebo. As reações adversas relatadas em mais de 5% dos pacientes com Glucophage, e que eram mais comuns em pacientes tratados com Glucophage do que com placebo, estão listadas na Tabela 11.

Tabela 11: Reações adversas mais comuns (> 5,0 por cento) em um estudo clínico controlado por placebo de monoterapia com glicófagos *

Reação adversa	Glucófago Monoterapia (n = 141)	Placebo (n = 145)
% de pacientes
* Reações que foram mais comuns em pacientes tratados com Glucophage do que com placebo.
Diarréia	53.2	11.7
Náusea / vômito	25.5	8.3
Flatulência	12.1	5.5
Astenia	9.2	5.5
Indigestão	7.1	4.1
Desconforto abdominal	6.4	4.8
Dor de cabeça	5.7	4.8

A diarréia levou à descontinuação do medicamento do estudo em 6% dos pacientes tratados com Glucophage. Além disso, as seguintes reações adversas foram relatadas em <1,0% a <5,0% dos pacientes com Glucophage e foram mais comumente relatadas com Glucophage do que com o placebo: fezes anormais, hipoglicemia, mialgia, tontura, dispnéia, distúrbio das unhas, erupção cutânea, sudorese aumentada, distúrbio do paladar, desconforto no peito, calafrios, síndrome da gripe, rubor, palpitação.

Em ensaios clínicos mundiais, mais de 900 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com Glucophage XR em estudos controlados por placebo e ativos. Em estudos controlados com placebo, 781 pacientes receberam Glucophage XR e 195 pacientes receberam placebo. As reações adversas relatadas em mais de 5% dos pacientes com Glucophage XR e que foram mais comuns em Glucophage XR do que nos pacientes tratados com placebo estão listadas na Tabela 12.

Tabela 12: Reações adversas mais comuns (> 5,0 por cento) em estudos controlados por placebo de Glucophage XR *

Reação adversa	Glucophage XR (n = 781)	Placebo (n = 195)
% de pacientes
* Reações que foram mais comuns no Glucophage XR do que em pacientes tratados com placebo.
Diarréia	9.6	2.6
Náusea / vômito	6.5	1.5

A diarréia levou à descontinuação do medicamento do estudo em 0,6% dos pacientes tratados com Glucophage XR. Além disso, as seguintes reações adversas foram relatadas em <1,0% a <5,0% dos pacientes com Glucophage XR e foram mais comumente relatadas com Glucophage XR do que o placebo: dor abdominal, prisão de ventre, distensão abdominal, dispepsia / azia, flatulência, tontura, dor de cabeça, infecção respiratória superior, paladar perturbação.

Pacientes pediátricos

Em ensaios clínicos com Glucophage em pacientes pediátricos com diabetes tipo 2, o perfil de reações adversas foi semelhante ao observado em adultos.

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Overdose

Ocorreu sobredosagem de cloridrato de metformina, incluindo ingestão de quantidades superiores a 50 gramas. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas nenhuma associação causal com cloridrato de metformina foi estabelecida. Foi relatada acidose láctica em aproximadamente 32% dos casos de overdose de metformina (ver ADVERTÊNCIAS). A metformina é dialisável com uma depuração de até 170 mL / min em boas condições hemodinâmicas. Portanto, a hemodiálise pode ser útil para remover a droga acumulada de pacientes nos quais há suspeita de sobredosagem com metformina.

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Dosagem e Administração

Não existe um regime posológico fixo para o tratamento da hiperglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 com Glucophage ou Glucophage XR ou qualquer outro agente farmacológico. A dosagem de Glucophage ou Glucophage XR deve ser individualizada com base na eficácia e na tolerância, sem exceder as doses diárias máximas recomendadas. A dose diária máxima recomendada de Glucophage é 2550 mg em adultos e 2000 mg em pacientes pediátricos (10 a 16 anos de idade); a dose diária máxima recomendada de Glucophage XR em adultos é de 2000 mg.

Glucophage deve ser administrado em doses divididas com as refeições, enquanto Glucophage XR geralmente deve ser administrado uma vez ao dia com a refeição da noite. Glucophage ou Glucophage XR devem ser iniciados em dose baixa, com aumento gradual da dose, para reduzir efeitos colaterais gastrointestinais e permitir a identificação da dose mínima necessária para o controle glicêmico adequado do paciente.

Durante o início do tratamento e a titulação da dose (consulte a Tabela de Dosagem Recomendada abaixo), a glicemia plasmática em jejum deve ser utilizado para determinar a resposta terapêutica ao Glucophage ou ao Glucophage XR e identificar a dose eficaz mínima para o paciente. Posteriormente, a hemoglobina glicosilada deve ser medida em intervalos de aproximadamente 3 meses. O objetivo terapêutico deve ser reduzir os níveis de glicose no plasma em jejum e de hemoglobina glicosilada para normal ou próximo do normal, usando a dose eficaz mais baixa de Glucophage ou Glucophage XR, quando usado como monoterapia ou em combinação com sulfonilureia ou insulina.

O monitoramento da glicose no sangue e da hemoglobina glicosilada também permitirá a detecção de falha primária, ou seja, redução inadequada da glicose no sangue no dose máxima recomendada de medicamento e falha secundária, ou seja, perda de uma resposta adequada para baixar a glicemia após um período inicial de eficácia.

A administração a curto prazo de Glucophage ou Glucophage XR pode ser suficiente durante períodos de perda transitória de controle em pacientes geralmente bem controlados apenas com dieta.

Os comprimidos de glucophage XR devem ser engolidos inteiros e nunca triturados ou mastigados. Ocasionalmente, os ingredientes inativos do Glucophage XR serão eliminados nas fezes como uma massa macia e hidratada.

Programação de Dosagem Recomendada

Adultos

Em geral, respostas clinicamente significativas não são vistas em doses abaixo de 1500 mg por dia. No entanto, recomenda-se uma dose inicial mais baixa e uma dose gradualmente aumentada para minimizar os sintomas gastrointestinais.

A dose inicial usual de Glucophage (cloridrato de metformina) é de 500 mg duas vezes ao dia ou 850 mg uma vez ao dia, administrada com as refeições. Os aumentos da dose devem ser feitos em incrementos de 500 mg por semana ou 850 mg a cada 2 semanas, até um total de 2000 mg por dia, administrados em doses divididas. Os pacientes também podem ser titulados de 500 mg duas vezes ao dia a 850 mg duas vezes ao dia após 2 semanas. Nos pacientes que necessitam de controle glicêmico adicional, o Glucophage pode ser administrado a uma dose diária máxima de 2550 mg por dia. Doses acima de 2000 mg podem ser mais bem toleradas, administradas 3 vezes ao dia com as refeições.

A dose inicial habitual dos comprimidos de liberação prolongada de Glucophage XR (cloridrato de metformina) é de 500 mg uma vez ao dia com o jantar. Os aumentos da dose devem ser feitos em incrementos de 500 mg por semana, até um máximo de 2000 mg uma vez ao dia com a refeição da noite. Se o controle glicêmico não for alcançado com Glucophage XR 2000 mg uma vez ao dia, deve-se considerar um teste com Glucophage XR 1000 mg duas vezes ao dia. Se forem necessárias doses mais altas de metformina, Glucophage deve ser usado em doses diárias totais de até 2550 mg, administradas em doses diárias divididas, conforme descrito acima. (Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA: Estudos clínicos.)

Em um estudo randomizado, os pacientes atualmente tratados com Glucophage foram trocados para Glucophage XR. Os resultados deste estudo sugerem que os pacientes que recebem tratamento com Glucophage podem ser trocados com segurança para Glucophage XR uma vez ao dia na mesma dose diária total, até 2000 mg uma vez ao dia. Após a mudança de Glucophage para Glucophage XR, o controle glicêmico deve ser monitorado de perto e os ajustes de dose devem ser feitos de acordo (consulte FARMACOLOGIA CLÍNICA: Estudos clínicos).

Pediatria

A dose inicial habitual de Glucophage é de 500 mg duas vezes ao dia, administrada com as refeições. Os aumentos da dose devem ser feitos em incrementos de 500 mg por semana, até um máximo de 2000 mg por dia, em doses divididas. A segurança e a eficácia do Glucophage XR em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Transferência de outra terapia antidiabética

Ao transferir pacientes de agentes hipoglicêmicos orais padrão que não a clorpropamida para Glucophage ou Glucophage XR, geralmente não é necessário um período de transição. Ao transferir pacientes da clorpropamida, deve-se ter cuidado durante as primeiras 2 semanas devido à retenção prolongada de clorpropamida no organismo, levando a efeitos de drogas sobrepostos e possível hipoglicemia.

Glicofago concomitante ou Glucophage XR e terapia com sulfonilureia oral em pacientes adultos

Se os pacientes não responderam a 4 semanas da dose máxima de Glucophage ou Glucophage XR em monoterapia, deve-se considerar a adição gradual de uma sulfonilureia oral enquanto continua Glucophage ou Glucophage XR na dose máxima, mesmo se houver falha primária ou secundária prévia em uma sulfonilureia ocorreu. Atualmente, os dados clínicos e de interação medicamentosa e farmacocinética estão disponíveis apenas para metformina mais gliburida (glibenclamida).

Com a terapia concomitante com Glucophage ou Glucophage XR e sulfonilureia, o controle desejado da glicose no sangue pode ser obtido ajustando a dose de cada medicamento. Em um ensaio clínico de pacientes com diabetes tipo 2 e falha prévia na gliburida, os pacientes começaram com Glucophage 500 mg e gliburida 20 mg foram titulados para 1000/20 mg, 1500/20 mg, 2000/20 mg ou 2500/20 mg de Glucophage e glyburide, respectivamente, para atingir a meta de controle glicêmico, medida pela resposta de FPG, HbA1c e glicose no plasma (Vejo FARMACOLOGIA CLÍNICA: Estudos clínicos). No entanto, devem ser feitas tentativas para identificar a dose mínima eficaz de cada medicamento para atingir esse objetivo. Com a terapia concomitante com Glucophage ou Glucophage XR e sulfonilureia, o risco de hipoglicemia associado à terapia com sulfonilureia continua e pode aumentar. Devem ser tomadas as devidas precauções. (Consulte o folheto informativo da respectiva sulfonilureia.)

Se os pacientes não responderem satisfatoriamente a 1 a 3 meses de terapia concomitante com a dose máxima de Glucophage ou Glucophage XR e os dose máxima de uma sulfonilureia oral, considere alternativas terapêuticas, incluindo a mudança para insulina com ou sem Glucophage ou Glucophage XR.

Glicofago concomitante ou Glucophage XR e terapia com insulina em pacientes adultos

A dose atual de insulina deve ser continuada após o início da terapia com Glucophage ou Glucophage XR. A terapia com Glucophage ou Glucophage XR deve ser iniciada em 500 mg uma vez ao dia em pacientes em terapia com insulina. Para pacientes que não respondem adequadamente, a dose de Glucophage ou Glucophage XR deve ser aumentada em 500 após aproximadamente 1 semana e 500 mg a cada semana a partir de então até que o controle glicêmico adequado seja alcançado. A dose diária máxima recomendada é de 2500 mg para Glucophage e 2000 mg para Glucophage XR. Recomenda-se que a dose de insulina seja diminuída de 10% a 25% ao jejuar glicose no plasma as concentrações diminuem para menos de 120 mg / dL em pacientes que recebem insulina concomitante e Glucophage ou Glucophage XR. Ajustes adicionais devem ser individualizados com base na resposta de redução da glicose.

Populações específicas de pacientes

Glucophage ou Glucophage XR não são recomendados para uso durante a gravidez. Glucófago não é recomendado em pacientes com idade inferior a 10 anos. Glucophage XR não é recomendado em pacientes pediátricos (abaixo de 17 anos).

A dosagem inicial e de manutenção de Glucophage ou Glucophage XR deve ser conservadora em pacientes com idade avançada, devido ao potencial de diminuição da função renal nessa população. Qualquer ajuste da dose deve ser baseado em uma avaliação cuidadosa da função renal. Geralmente, pacientes idosos, debilitados e desnutridos não devem ser titulados para a dose máxima de Glucophage ou Glucophage XR.

O monitoramento da função renal é necessário para ajudar na prevenção da acidose láctica, principalmente em idosos. (Vejo ADVERTÊNCIAS.)

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Como fornecido

Comprimidos de Glucophage® (cloridrato de metformina)

500 mg	Garrafas de 100	NDC 0087-6060-05
500 mg	Garrafas de 500	NDC 0087-6060-10
850 mg	Garrafas de 100	NDC 0087-6070-05
1000 mg	Garrafas de 100	NDC 0087-6071-11

Os comprimidos de Glucophage 500 mg são comprimidos revestidos por película redondos, brancos a esbranquiçados, com a gravação "BMS 6060 "ao redor da periferia do tablet de um lado e" 500 "gravados na face do outro lado.

Os comprimidos de 850 mg de glucófago são comprimidos revestidos por película redondos, brancos a esbranquiçados, com a gravação "BMS" 6070 "ao redor da periferia do tablet de um lado e" 850 "gravados na face do outro lado.

Os comprimidos de Glucophage 1000 mg são comprimidos revestidos por película brancos, ovais, biconvexos com "BMS 6071" gravado numa das faces e "1000" gravado no lado oposto e com uma linha de bissecção nos dois lados.

Comprimidos de liberação prolongada Glucophage® XR (cloridrato de metformina)

500 mg	Garrafas de 100	NDC 0087-6063-13
750 mg	Garrafas de 100	NDC 0087-6064-13

Os comprimidos de Glucophage XR 500 mg são comprimidos biconvexos de cor branca a esbranquiçada, em forma de cápsula, com "BMS 6063" gravado em um lado e "500" gravado na face do outro lado.

Os comprimidos de Glucophage XR 750 mg são comprimidos biconvexos em forma de cápsula, com a gravação "BMS 6064" numa das faces e "750" na outra face. Os comprimidos são vermelho pálido e podem ter uma aparência manchada.

Armazenamento

Armazenar a 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F); excursões permitidas a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F). [Consulte Temperatura ambiente controlada pela USP.]

Distribuir em recipientes resistentes à luz.

Glucophage® é uma marca comercial registrada da Merck Santé S.A.S., um associado da Merck KGaA de Darmstadt, Alemanha. Licenciado para a Bristol-Myers Squibb Company.

Distribuído por:

Companhia Bristol-Myers Squibb

Princeton, NJ 08543 EUA

última atualização: 01/2009

Glucohage, cloridrato de metformina, informações ao paciente (Em inglês simples)

Informações detalhadas sobre sinais, sintomas, causas, tratamentos da diabetes

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As informações desta monografia não se destinam a cobrir todos os usos possíveis, instruções, precauções, interações medicamentosas ou efeitos adversos. Esta informação é generalizada e não se destina a aconselhamento médico específico. Se você tiver dúvidas sobre os medicamentos que está tomando ou quiser obter mais informações, consulte seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

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