Risco de Lítio e Suicídio no Transtorno Bipolar
Os pesquisadores concluem que a manutenção do lítio fornece um efeito protetor sustentado contra o suicídio comportamento em transtornos maníaco-depressivos, um benefício que não foi demonstrado com nenhum outro medicamento tratamento.
O diagnóstico e o tratamento oportuno da depressão podem reduzir o risco de suicídio? Estudos sobre os efeitos do tratamento sobre a mortalidade nos principais transtornos do humor permanecem raros e são amplamente considerados difíceis de realizar eticamente. Apesar de associações estreitas de suicídio com transtornos afetivos importantes e comorbidades relacionadas, as evidências disponíveis são inconclusivo em relação a reduções sustentadas do risco de suicídio pela maioria dos tratamentos que alteram o humor, incluindo antidepressivos. Estudos projetados para avaliar os benefícios clínicos dos tratamentos estabilizadores do humor em transtornos bipolares, no entanto, forneça comparações de taxas de suicídio com e sem tratamento ou sob tratamento diferente condições. Esse corpo emergente de pesquisa fornece evidências consistentes de taxas reduzidas de suicídios e tentativas durante o tratamento a longo prazo com lítio. Este efeito pode não generalizar para as alternativas propostas, particularmente a carbamazepina. Nossos recentes estudos colaborativos internacionais encontraram evidências convincentes de redução prolongada dos riscos suicidas durante tratamento com lítio, bem como aumentos acentuados logo após sua descontinuação, todos em estreita associação com recorrências. A depressão foi acentuadamente reduzida e as tentativas de suicídio foram menos frequentes, quando o lítio foi interrompido gradualmente. Esses achados indicam que estudos dos efeitos do tratamento a longo prazo no risco de suicídio são viáveis e que o diagnóstico e o tratamento mais oportuno de todas as formas de depressão maior, mas principalmente da depressão bipolar, reduzam ainda mais o risco de suicídio.
INTRODUÇÃO
O risco de mortalidade prematura aumenta significativamente nos transtornos maníaco-depressivos bipolares. (1-12) O risco mortal surge de taxas muito altas de suicídio em todos os países. distúrbios afetivos importantes, que são pelo menos tão grandes na doença bipolar quanto na depressão maior recorrente. (1, 2, 13-16) Uma revisão de 30 estudos sobre a doença bipolar pacientes com transtorno constataram que 19% das mortes (variando de 6% a 60%) foram devidas a suicídio. (2) As taxas podem ser mais baixas em pacientes nunca hospitalizados, (6, 11, 12) Além do suicídio, a mortalidade provavelmente também aumenta devido a distúrbios médicos comórbidos e relacionados ao estresse, incluindo doenças cardiovasculares. e doenças pulmonares. (3-5, 7, 10) Altas taxas de transtornos por uso de substâncias comórbidas contribuem ainda mais para a mortalidade médica e para a risco suicida (11, 17), principalmente em jovens (18), nos quais a violência e o suicídio são as principais causas de morte. (11, 12, 19)
O suicídio está fortemente associado à depressão concomitante em todas as formas dos principais transtornos afetivos comuns. (2, 9, 20, 21) O risco mórbido ao longo da vida para depressão maior pode ser tão alta de 10%, e a prevalência de transtornos bipolares ao longo da vida provavelmente excede 2% da população em geral, se houver casos de síndrome bipolar do tipo II (depressão com hipomania). incluído. (2, 22, 23) No entanto, notavelmente, apenas uma minoria de pessoas afetadas por esses indivíduos altamente prevalentes, geralmente letais, mas geralmente os principais transtornos afetivos tratáveis recebem diagnóstico e tratamento apropriados, e geralmente somente após anos de atraso ou tratamento. (8, 9, 22, 24-28) Apesar dos graves efeitos clínicos, sociais e econômicos do suicídio e de sua associação muito comum com transtornos do humor, estudos específicos sobre os efeitos da os tratamentos que alteram o humor sobre o risco suicida permanecem notavelmente incomuns e inadequados para orientar a prática clínica racional ou políticas sólidas de saúde pública (7, 8, 11, 12, 22, 29, 30)
Tendo em vista a importância clínica e de saúde pública do suicídio nos transtornos maníaco-depressivos ea raridade de evidências que provam que os modernos tratamentos que alteram o humor reduzem as taxas de suicídio, um corpo emergente de pesquisa foi revisado. Indica uma redução significativa, sustentada e possivelmente única do comportamento suicida durante o tratamento a longo prazo com sais de lítio. Esses efeitos importantes não foram demonstrados com outros tratamentos que alteram o humor.
PESQUISA TERAPÊUTICA EM SUICÍDIO
Apesar do amplo uso clínico e do estudo intensivo de antidepressivos por quatro décadas, permanece a evidência de que eles alteram especificamente o comportamento suicida ou reduzem o risco de suicídio a longo prazo. escassa e inconclusiva. (9, 11, 17, 31-37) A introdução de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e outros antidepressivos modernos que são muito menos tóxicos em casos agudos a overdose de medicamentos mais antigos parece não ter sido associada a uma diminuição nas taxas de suicídio. (34, 38) Em vez disso, sua introdução pode ter sido associada a uma mudança para mais meios letais de autodestruição. (39) Encontramos apenas um relato de uma taxa significativamente menor de suicídio em pacientes deprimidos tratados com antidepressivos em comparação ao placebo (0,65% vs 2,78% ao ano), com uma taxa ainda mais baixa com um ISRS do que com outros antidepressivos (0,50% vs 1,38% ao ano). (37) No entanto, as taxas de suicídio durante o tratamento com antidepressivos O estudo foi muito superior à taxa geral da população de 0,010% a 0,015% ao ano, sem correção para pessoas com transtornos do humor e outras doenças associadas ao aumento do suicídio. taxas. (40)
A depressão bipolar é responsável por grande parte do tempo ou na maior parte do tempo é atingida pelo transtorno bipolar (24) e pode ser incapacitante ou fatal. (2, 7, 11, 12) Notavelmente, no entanto, o tratamento desta síndrome permanece muito menos estudada do que a depressão unipolar maior que a depressão maníaca, agitada ou psicótica. (24, 38, 41) De fato, a bipolaridade é tipicamente um critério para exclusão de estudos de tratamento antidepressivo, aparentemente para evitar riscos de passar das fases depressiva para maníaca, agitada ou psicótica quando os pacientes não estão protegidos com lítio ou outro agente estabilizador do humor. (38)
As razões para a raridade dos estudos sobre os efeitos dos modernos tratamentos psiquiátricos nas taxas de suicídio não são totalmente claras. A pesquisa terapêutica sobre suicídio é adequadamente restringida eticamente quando a fatalidade é um potencial e particularmente quando a interrupção do tratamento em andamento é necessária em uma pesquisa protocolo. A descontinuação do tratamento é cada vez mais reconhecida como sendo seguida por aumentos pelo menos temporários e acentuados da morbidade, que podem exceder o risco mórbido associado a doenças não tratadas. Esse fenômeno evidentemente iatrogênico tem sido associado à descontinuação do tratamento de manutenção com lítio (42-46), antidepressivos (47) e outros agentes psicotrópicos. (44, 48) A mortalidade também pode aumentar após o tratamento descontinuação. (9, 11, 21, 22) Tais reações podem complicar o manejo clínico. Além disso, eles também podem confundir muitos achados de pesquisa no que tipicamente relatado "medicamento vs. As comparações com placebo "podem não representar contrastes diretos de indivíduos tratados versus não tratados quando as condições de placebo representam a descontinuação de um tratamento em andamento.
Evitando tais riscos, a maioria dos estudos sobre os efeitos do tratamento no suicídio foi naturalista ou examinou o comportamento suicida post-hoc como um resultado não intencional de ensaios clínicos controlados. Tais estudos forneceram evidências de que o tratamento de manutenção com lítio está associado a uma forte e possivelmente efeito protetor único contra o comportamento suicida nos principais transtornos afetivos, particularmente nos transtornos bipolares síndromes. (6, 8, 11, 12, 21, 22, 49-56) Além disso, o efeito protetor do lítio pode se estender mais amplamente a todas as causas de mortalidade nesses distúrbios, embora essa possibilidade permaneça muito menos estudada. (2, 3, 5, 7)
TAXAS DE SUICÍDIO NO LÍTIO E FORA DO LÍTIO
Recentemente, avaliamos todos os estudos disponíveis sobre lítio e suicídio desde o surgimento do tratamento de manutenção a longo prazo de lítio em transtornos depressivos maníacos no início da década de 1970. Os estudos foram identificados por pesquisas bibliográficas computadorizadas e referências cruzadas de publicações sobre o tema, bem como pela discussão dos objetivos da estudo com colegas que realizaram pesquisas sobre tratamento de lítio ou que podem ter tido acesso a dados não publicados sobre as taxas de suicídio no transtorno bipolar pacientes. Buscamos dados que permitissem estimativas das taxas de tentativas ou suicídios completos em pacientes bipolares ou amostras mistas de pacientes com distúrbios afetivos importantes que incluíam maníaco-depressivos bipolares. As taxas de suicídio durante o tratamento de manutenção com lítio foram comparadas com as taxas após a descontinuação do lítio ou em amostras semelhantes não tratadas quando esses dados estavam disponíveis.
As taxas de suicídio durante o tratamento prolongado com lítio foram determinadas para cada estudo e, quando disponíveis, as taxas de pacientes descontinuados do lítio ou para pacientes comparáveis não tratados com estabilizador de humor também foram determinado. As taxas de suicídio durante o tratamento com lítio não foram significativamente maiores com maior número de indivíduos ou acompanhamento mais longo. No entanto, muitos dos relatórios disponíveis foram falhos em um ou mais aspectos. As limitações incluem: (1) uma falta comum de controle sobre outros tratamentos além do lítio; (2) separação incompleta por diagnóstico ou fornecimento de taxas separadas para tentativas e conclusões de suicídio em alguns estudos; (3) falta de comparações de períodos tratados e não tratados em sujeitos ou entre grupos; (4) estudo de menos de 50 indivíduos / condições de tratamento, apesar da frequência relativamente baixa de suicídio; (5) relato inconsistente ou impreciso do tempo em risco (a quantidade de tempo que o paciente esteve ausente); e (6) seleção de pacientes com tentativas anteriores de suicídio que podem mostrar viés em direção ao aumento das taxas de suicídio em alguns estudos. Algumas dessas deficiências foram resolvidas entrando em contato diretamente com os autores. Apesar de suas limitações, acreditamos que os dados disponíveis são de qualidade e importância suficientes para incentivar uma avaliação mais aprofundada.
A Tabela 1 resume os dados disponíveis sobre as taxas de suicídios e tentativas entre pacientes maníaco-depressivos dentro ou fora do lítio, com base em meta-análises previamente relatadas (6) e novas e não publicadas. Os resultados indicam uma redução geral do risco em quase sete vezes, de 1,78 para 0,26 tentativas de suicídio e suicídios por 100 pacientes-ano em risco (ou porcentagem de pessoas / ano). Em outra meta-análise quantitativa mais recente (L.T., não publicada, 1999), avaliamos as taxas de fatalidade atribuídas a suicídio nos mesmos estudos, bem como em dados adicionais não relatados anteriormente, gentilmente fornecidos por colaboradores. Nesta última análise, com base em resultados de 18 estudos e mais de 5.900 indivíduos maníaco-depressivos, encontramos um redução semelhante do risco de uma taxa de suicídio média de 1,83 ± 0,26 suicídios por 100 pacientes-ano em pacientes não Tratado com lítio (após a interrupção ou em grupos paralelos que não receberam lítio) para 0,26 ± 0,11 suicídios por 100 pacientes-ano em pacientes com lítio.
IMPLICAÇÕES DOS RESULTADOS
Os presentes achados derivados da literatura sobre risco de lítio e suicídio indicam proteção substancial contra tentativas de suicídio e fatalidades durante tratamento prolongado com lítio em pacientes com transtorno maníaco-depressivo bipolar ou em grupos mistos de indivíduos com transtorno afetivo importante que incluíam bipolar pacientes. Embora essa evidência seja forte e consistente em geral, a relativa raridade de suicídio e o tamanho limitado de muitos estudos exigiram o agrupamento de dados para observar um efeito estatisticamente significativo que não foi encontrado em várias estudos. É provável que grandes amostras e tempos de risco prolongados ou o agrupamento de dados entre estudos sejam necessários em estudos futuros sobre os efeitos do tratamento nas taxas de suicídio.
Também é importante enfatizar que o risco residual observado, combinado, de suicídios durante o uso de lítio, embora muito menor do que sem tratamento com lítio, ainda é grande e excede em muito a população em geral cotações. A taxa média de suicídio durante o tratamento de manutenção com lítio, de 0,26% ao ano (Tabela 1), é mais de 20 vezes maior que a taxa anual anual da população de 0,010% a 0,015%, o que também inclui suicídios associados a doenças psiquiátricas. (11, 40) A proteção evidentemente incompleta contra o suicídio associada com o tratamento com lítio pode refletir limitações na eficácia do próprio tratamento e, muito provavelmente, possível não conformidade com a manutenção a longo prazo terapia.
Como o comportamento suicida está intimamente associado a estados mistos depressivos ou disfóricos simultâneos em pacientes com transtorno bipolar (9, 11, 20), é provável que o risco residual de suicídio esteja associado à proteção incompleta contra recorrências de humor bipolar depressivo ou misto estados. Tradicionalmente, o lítio é considerado uma melhor proteção contra a mania do que contra a depressão bipolar. (27, 38) Em um estudo recente de mais de 300 indivíduos bipolares I e II, descobrimos que a morbidade depressiva foi reduzida de 0,85 para 0,41 episódios por ano (uma melhoria de 52%) e o tempo de doença foi reduzido de 24,3% a 10,6% (uma redução de 56%) antes de vs durante o tratamento de manutenção com lítio. (23) Melhorias na mania ou hipomania foram um pouco maiores, com 70% para taxas de episódios e 66% para a porcentagem de tempo maníaco, com melhora ainda maior da hipomania nos casos do tipo 11 (84% menos episódios e 80% menos tempo hipomaníaco). As taxas de suicídio correspondentes caíram de 2,3 para 0,36 tentativas de suicídio a cada 100 pacientes-ano (uma melhoria de 85%) durante vs antes do tratamento de manutenção com lítio. (9, 20) Os achados atuais indicam uma redução bruta de 85% dos suicídios e tentativas concluídas (1,78 a 0,26% ao ano; veja a tabela 1). Essas comparações sugerem que os efeitos protetores da classificação do lítio: tentativas ou suicídios ³ hipomania> mania> depressão bipolar. Como o suicídio está intimamente associado à depressão (11, 20), segue-se que uma melhor proteção contra a depressão bipolar deve ser a chave para limitar o risco de suicídio nos transtornos bipolares.
Não está claro se a redução das taxas de suicídio durante a manutenção do lítio reflete simplesmente o efeito estabilizador do humor do lítio ou se outras propriedades do lítio também contribuem. Além da proteção contra recorrências de estados depressivos bipolares e de humor misto estreitamente associados a comportamento suicida, importantes benefícios associados ao tratamento com lítio possivelmente também contribuem para a redução da risco de suicídio. Isso pode incluir melhorias na estabilidade emocional geral, relacionamentos interpessoais e acompanhamento clínico sustentado, funcionamento vocacional, autoestima e talvez comorbidade reduzida abuso de substâncias.
Uma possibilidade alternativa é que o lítio possa ter uma ação psicobiológica distinta nos processos suicidas e talvez outros comportamentos agressivos, possivelmente refletindo ações de lítio para melhorar a serotonina prosencéfalo. (38, 57) Essa hipótese concorda com evidências crescentes de uma associação entre a deficiência cerebral do funcionamento da serotonina e comportamentos suicidas ou outros comportamentos agressivos. (58-59) Se o lítio protege contra o suicídio por meio de sua atividade serotoninérgica central, então propõe alternativas para lítio com farmacodinâmica diferente pode não ser igualmente protetora contra o suicídio. Especificamente, os agentes estabilizadores do humor que não possuem propriedades melhoradoras da serotonina, incluindo a maioria dos anticonvulsivantes (27, 38), podem não proteger contra o suicídio e o lítio. Seria imprudente clinicamente assumir que todos os supostos agentes estabilizadores de humor fornecem proteção semelhante contra o suicídio ou outros comportamentos impulsivos ou perigosos.
Por exemplo, resultados de relatórios recentes de um estudo colaborativo europeu multicêntrico desafiam a suposição de que todos os tratamentos eficazes para alterar o humor têm um impacto semelhante nas taxas de suicídio. Este estudo não encontrou nenhum ato suicida entre pacientes com transtorno bipolar e esquizoafetivo mantidos em lítio, enquanto a carbamazepina O tratamento foi associado a uma taxa significativamente maior de suicídios e tentativas de suicídio em 1% a 2% dos indivíduos por ano em risco. (60, 61) Os pacientes designados para carbamazepina não haviam sido descontinuados do lítio (B. Müller-Oerlinghausen, comunicação escrita, maio de 1997), que de outra forma poderiam ter aumentado o risco iatrogericamente. (8, 42-46) Uma taxa semelhante de tentativas de suicídio à encontrada com carbamazepina em pacientes bipolares também foi encontrado entre pacientes com depressão unipolar recorrente mantidos a longo prazo em amitriptilina, com ou sem um neuroléptico. (60, 61) Essas observações provocativas sobre a carbamazepina e a amitriptilina indicam a necessidade de avaliações específicas de outras alternativas propostas para lítio por sua potencial proteção a longo prazo contra o risco de suicídio em pacientes com transtorno bipolar.
Vários medicamentos são usados empiricamente para tratar pacientes com transtorno bipolar, apesar de ainda não terem sido testados quanto à eficácia a longo prazo e estabilização do humor. Além da carbamazepina, incluem os anticonvulsivantes ácido valpróico, gabapentina, lamotriginae topiramato. Às vezes, os bloqueadores dos canais de cálcio, como verapamil, nifedipina e nimodipina, são empregados e agentes antipsicóticos atípicos mais recentes, incluindo clozapina e olanzapina são cada vez mais utilizados no tratamento de pacientes com transtorno bipolar, incentivados em parte pela suposição de que o risco de discinesia tardia é baixo. A potencial eficácia antisuicida desses agentes permanece sem exame. Uma exceção a esse padrão é a clozapina, para a qual existem evidências de efeitos antisuicidas e talvez outros efeitos anti-agressivos, pelo menos em pacientes diagnosticados com esquizofrenia. (62) Às vezes, a clozapina é usada e pode ser eficaz em pacientes com alterações afetivas principais que não respondem ao tratamento. ou transtornos esquizoafetivos (63, 64), mas seus efeitos antisuicidas em pacientes com transtorno bipolar ainda não foram investigado. Ao contrário da hipótese de que a atividade serotoninérgica pode contribuir para efeitos antisuicidas, a clozapina possui antiserotonina proeminente atividade, principalmente nos receptores 5-HT2A (65, 66), sugerindo que outros mecanismos possam contribuir para o seu antissuicida relatado efeitos
EFEITOS DO INTERRUPTOR DO LÍTIO NO RISCO DE SUICÍDIO
Outro fator a considerar na interpretação dos achados referentes aos efeitos do tratamento com lítio nas taxas de suicídio é que a maioria dos estudos analisados envolveu comparações das taxas de suicídio durante vs após a interrupção do lítio a longo prazo tratamento. Em um recente estudo colaborativo internacional, descobrimos que a descontinuação clínica do tratamento de manutenção com lítio estava associada a uma forte aumento do risco de suicídio em uma grande amostra analisada retrospectivamente de pacientes bipolares I e II. (8, 9, 20, 21, 46) As taxas de tentativas de suicídio tiveram diminuiu em mais de seis vezes durante o tratamento de manutenção com lítio, em comparação com os anos entre o início da doença e o início da manutenção sustentada tratamento (Tabela 2). Nesses pacientes, quase 90% das tentativas de suicídio com risco de vida ocorreram durante o humor misto depressivo ou disfórico estados e depressão grave anterior, tentativas anteriores de suicídio e idade mais jovem no início da doença previram significativamente o suicídio atos.
Em contraste marcante, após a interrupção do lítio (geralmente por insistência do paciente após estabilidade prolongada), as taxas de suicídios e tentativas aumentaram 14 vezes no total (Tabela 2). No primeiro ano após a interrupção do lítio, a doença afetiva voltou a ocorrer em dois terços dos pacientes, e as taxas de tentativas de suicídio mais mortes aumentaram 20 vezes. Os suicídios foram quase 13 vezes mais frequentes após a interrupção do lítio (Tabela 2). É importante notar que, às vezes depois do primeiro ano de folga do lítio, as taxas de suicídio eram praticamente idênticas às os estimados para os anos entre o início da doença e o início do lítio sustentado manutenção. Esses achados sugerem fortemente que a descontinuação de lítio acarreta um risco adicional, não apenas da recorrência precoce da morbidade afetiva, mas também de uma aumento acentuado do comportamento suicida a níveis bem superiores às taxas encontradas antes do tratamento ou em momentos posteriores a um ano após a interrupção tratamento. Esses riscos suicidas aumentados podem estar relacionados a um impacto estressante da própria interrupção do tratamento, que pode ter contribuiu para a maioria dos contrastes mostrados na Tabela 1 entre indivíduos tratados com lítio versus indivíduos que interromperam uso de lítio. (8)
Se a interrupção do lítio for seguida por um risco adicional de suicídio associado à recorrência de depressão ou disforia bipolar, a lenta interrupção do tratamento poderá reduzir a incidência de suicídio. Achados preliminares encorajadores indicaram que, após a descontinuação gradual do lítio por várias semanas, o risco de suicídio foi reduzido pela metade (Tabela 2). (9, 21) O tempo médio para a primeira episódios recorrentes de doença aumentaram em média quatro vezes após a descontinuação gradual versus rápida ou abrupta do lítio e o tempo médio para depressão bipolar foi atrasado em cerca de triplo. (8, 45, 46) O aparente efeito protetor de interromper gradualmente lítio O risco suicida pode refletir os benefícios altamente significativos da interrupção gradual contra recorrências precoces de episódios afetivos como uma variável interveniente chave (8).
Sobre os autores: Ross J. Baldessarini, M.D., Leonardo Tondo, M.D., e John Hennen, Ph. D., do Programa de Transtornos Bipolares e Psicóticos do Hospital McLean, e do Consórcio Internacional para Pesquisa de Transtornos Bipolares. O Dr. Baldessarini também é professor de Psiquiatria (Neurociência) na Harvard Medical School e Diretor dos Laboratórios de Pesquisa Psiquiátrica e do Programa de Psicofarmacologia da McLean Hospital.
Fonte: Psiquiatria Primária. 1999;6(9):51-56
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