Provigil: Tratamento para a vigília (informações completas sobre prescrição)
Marca: Provigil
Nome genérico: Modafinil
Conteúdo:
Descrição
Farmacologia
Trilhas Clínicas
Indicações e uso
Contra-indicações
Advertências
Precauções
Reações adversas
Abuso e dependência de drogas
Sobredosagem
Dosagem e Administração
Como fornecido
Ficha de informação do paciente Provigil (modafinil) (Em inglês simples)
Descrição
O Provigil (modafinil) é um agente promotor da vigília para administração oral. O modafinil é um composto racêmico. O nome químico do modafinil é 2 - [(difenilmetil) sulfinil] acetamida. A fórmula molecular é C15H15NO2S e o peso molecular é 273,35.
A estrutura química é:
O modafinil é um pó cristalino branco a esbranquiçado que é praticamente insolúvel em água e ciclo-hexano. É moderadamente solúvel em metanol e acetona. Os comprimidos de Provigil contêm 100 mg ou 200 mg de modafinil e os seguintes ingredientes inativos: lactose, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, povidona e magnésio estearato.
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Farmacologia Clínica
Mecanismo de Ação e Farmacologia
O (s) mecanismo (s) preciso (s) através do qual o modafinil promove a vigília é desconhecido. O modafinil possui ações promotoras de vigília semelhantes a agentes simpatomiméticos como anfetamina e metilfenidato, embora o perfil farmacológico não seja idêntico ao das aminas simpatomiméticas.
O modafinil possui interações fracas a desprezíveis com os receptores de noradrenalina, serotonina, dopamina, GABA, adenosina, histamina-3, melatonina e benzodiazepínicos. O modafinil também não inibe as atividades da MAO-B ou fosfodiesterases II-V.
A vigília induzida por modafinil pode ser atenuada pela antagonista dos receptores a1-adrenérgicos prazosina; no entanto, o modafinil é inativo em outros sistemas de ensaio in vitro conhecidos por serem responsivos a agonistas a-adrenérgicos, como a preparação de ducto deferente de rato.
O modafinil não é um agonista do receptor de dopamina de ação direta ou indireta. No entanto, in vitro, o modafinil se liga ao transportador de dopamina e inibe a recaptação da dopamina. Esta atividade foi associada in vivo a níveis aumentados de dopamina extracelular em algumas regiões do cérebro de animais. Em camundongos geneticamente modificados sem o transportador de dopamina (DAT), o modafinil não possuía atividade promotora de vigília, sugerindo que essa atividade era dependente do DAT. No entanto, os efeitos promotores da vigília do modafinil, diferentemente dos da anfetamina, não foram antagonizados pelo antagonista do receptor da dopamina haloperidol em ratos. Além disso, a alfa-metil-p-tirosina, um inibidor da síntese de dopamina, bloqueia a ação da anfetamina, mas não bloqueia a atividade locomotora induzida pelo modafinil.
No gato, doses iguais de metilfenidato e anfetamina para promover a vigília aumentaram a ativação neuronal em todo o cérebro. O modafinil em uma dose equivalente de promoção da vigília aumentou seletivamente e com destaque a ativação neuronal em regiões mais discretas do cérebro. A relação deste achado em gatos com os efeitos do modafinil em humanos é desconhecida.
Além de seus efeitos promotores de vigília e capacidade de aumentar a atividade locomotora em animais, o modafinil produz efeitos psicoativos e eufóricos, alterações de humor, percepção, pensamento e sentimentos típicos de outros estimulantes do SNC em humanos. O modafinil possui propriedades reforçadoras, como evidenciado por sua autoadministração em macacos previamente treinados para autoadministrar cocaína. O modafinil também foi parcialmente discriminado como estimulante.
Os enantiômeros ópticos do modafinil têm ações farmacológicas semelhantes em animais. Dois principais metabólitos do modafinil, ácido modafinil e modafinil sulfona, não parecem contribuir para as propriedades ativadoras do modafinil no SNC.
Farmacocinética
O modafinil é um composto racêmico, cujos enantiômeros têm farmacocinética diferente (por exemplo, a meia-vida do isômero l é aproximadamente três vezes a do isômero d em humanos adultos). Os enantiómeros não se convertem. No estado estacionário, a exposição total ao isômero l é aproximadamente três vezes a do isômero d. A concentração mínima (Cminss) de modafinil circulante após a administração uma vez ao dia consiste em 90% do isômero l e 10% do isômero d. A meia-vida de eliminação eficaz do modafinil após doses múltiplas é de cerca de 15 horas. Os enantiómeros de modafinil exibem cinética linear após doses múltiplas de 200-600 mg / dia uma vez por dia em voluntários saudáveis. Os estados estacionários aparentes de modafinil total e l - (-) - modafinil são atingidos após 2-4 dias de administração.
Absorção
A absorção dos comprimidos de Provigil é rápida, com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo de 2 a 4 horas. A biodisponibilidade dos comprimidos de Provigil é aproximadamente igual à de uma suspensão aquosa. A biodisponibilidade oral absoluta não foi determinada devido à insolubilidade aquosa (<1 mg / mL) de modafinil, que impedia a administração intravenosa. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade geral do Provigil; no entanto, sua absorção (tmax) pode demorar cerca de uma hora se for tomado com alimentos.
Distribuição
O modafinil está bem distribuído no tecido corporal com um volume aparente de distribuição (~ 0,9 L / kg) maior que o volume da água corporal total (0,6 L / kg). No plasma humano, in vitro, o modafinil está moderadamente ligado às proteínas plasmáticas (~ 60%, principalmente à albumina). Nas concentrações séricas obtidas no estado estacionário após doses de 200 mg / dia, o modafinil não exibe deslocamento da ligação proteica da varfarina, diazepam ou propranolol. Mesmo em concentrações muito maiores (1000 µM; > 25 vezes o Cmax de 40 µM no estado estacionário a 400 mg / dia), o modafinil não tem efeito na ligação da varfarina. O ácido modafinil em concentrações> 500 µM diminui a extensão da ligação à varfarina, mas essas concentrações são> 35 vezes as alcançadas terapeuticamente.
Metabolismo e Eliminação
A principal via de eliminação é o metabolismo (~ 90%), principalmente pelo fígado, com subsequente eliminação renal dos metabólitos. A alcalinização da urina não tem efeito na eliminação do modafinil.
O metabolismo ocorre através da desamidação hidrolítica, oxidação S, hidroxilação do anel aromático e conjugação de glucuronídeo. Menos de 10% de uma dose administrada é excretada como composto original. Num estudo clínico utilizando modafinil radiomarcado, recuperou-se um total de 81% da radioatividade administrada 11 dias após a dose, predominantemente na urina (80% vs. 1,0% nas fezes). A maior fração do fármaco na urina foi o ácido modafinil, mas pelo menos seis outros metabólitos estavam presentes em concentrações mais baixas. Apenas dois metabolitos atingem concentrações apreciáveis no plasma, isto é, ácido modafinil e modafinil sulfona. Em modelos pré-clínicos, o ácido modafinil, o modafinil sulfona, o ácido 2 - [(difenilmetil) sulfonil] acético e o 4-hidroxi modafinil, eram inativos ou não pareciam mediar os efeitos de excitação do modafinil.
Em adultos, às vezes foram observadas reduções nos níveis mínimos de modafinil após várias semanas de administração, sugerindo auto-indução, mas a magnitude das diminuições e a inconsistência de sua ocorrência sugerem que seu significado clínico é mínimo. Foi observado acúmulo significativo de modafinil sulfona após doses múltiplas devido à sua meia-vida de eliminação longa de 40 horas. A indução de enzimas metabolizantes, principalmente o citocromo P-450 (CYP) 3A4, também foi observada in vitro após incubação de culturas primárias de hepatócitos humanos com modafinil e in vivo após administração prolongada de modafinil em 400 mg / dia. (Para uma discussão mais aprofundada sobre os efeitos do modafinil nas atividades da enzima CYP, consulte PRECAUÇÕES, Interações medicamentosas.)
Interações medicamentosas:
Com base em dados in vitro, o modafinil é metabolizado parcialmente pela subfamília isoforma 3A do citocromo hepático P450 (CYP3A4). Além disso, o modafinil tem o potencial de inibir o CYP2C19, suprimir o CYP2C9 e induzir o CYP3A4, o CYP2B6 e o CYP1A2. Como o modafinil e o modafinil sulfona são inibidores reversíveis da enzima metabolizadora de medicamentos CYP2C19, a co-administração de modafinil com medicamentos como diazepam, fenitoína e propranolol, que são amplamente eliminados por essa via, podem aumentar os níveis circulantes desses compostos. Além disso, em indivíduos deficientes na enzima CYP2D6 (isto é, 7-10% da população caucasiana; similar ou inferior em outras populações), os níveis de substratos do CYP2D6, como antidepressivos tricíclicos e serotonina seletiva inibidores de recaptação, que possuem vias auxiliares de eliminação pelo CYP2C19, podem ser aumentados pela co-administração de modafinil. Os ajustes de dose podem ser necessários para os pacientes que estão sendo tratados com esses e outros medicamentos semelhantes (consulte PRECAUÇÕES, Interações medicamentosas). Um estudo in vitro demonstrou que o armodafinil (um dos enantiômeros do modafinil) é um substrato da glicoproteína-P.
A administração concomitante de modafinil com outros medicamentos ativos no SNC, como metilfenidato e dextroanfetamina, não alterou significativamente a farmacocinética de nenhum dos medicamentos.
Verificou-se que a administração crónica de modafinil 400 mg diminui a exposição sistémica a dois CYP3A4 etinilestradiol e triazolam, após administração oral, sugerindo que o CYP3A4 havia sido induzido. A administração crônica de modafinil pode aumentar a eliminação de substratos do CYP3A4. Os ajustes de dose podem ser necessários para os pacientes que estão sendo tratados com esses e outros medicamentos semelhantes (consulte PRECAUÇÕES, Interações medicamentosas).
Foi observada uma supressão aparente da atividade da CYP2C9 relacionada à concentração em hepatócitos humanos após exposição ao modafinil in vitro sugerindo que existe um potencial para uma interação metabólica entre o modafinil e os substratos dessa enzima (por exemplo, S-varfarina, fenitoína). No entanto, em um estudo de interação em voluntários saudáveis, o tratamento crônico com modafinil não mostrou efeito significativo na farmacocinética da varfarina quando comparado ao placebo. (Vejo PRECAUÇÕESInterações medicamentosas, outras drogas, varfarina).
Populações Especiais
Efeito de gênero:
A farmacocinética do modafinil não é afetada pelo sexo.
Efeito da idade:
Foi observada uma ligeira diminuição (~ 20%) na depuração oral (CL / F) do modafinil num estudo de dose única de 200 mg em 12 indivíduos com idade média de 63 anos (intervalo de 53 a 72 anos), mas a alteração foi considerada pouco provável de ser clinicamente significativo. Num estudo de doses múltiplas (300 mg / dia) em 12 doentes com uma idade média de 82 anos (intervalo 67 - 87 anos), a média os níveis de modafinil no plasma foram aproximadamente duas vezes os obtidos historicamente em assuntos. Devido aos efeitos potenciais dos vários medicamentos concomitantes com os quais a maioria dos pacientes estava sendo tratada, a aparente diferença na farmacocinética do modafinil pode não ser atribuída apenas aos efeitos da envelhecimento. No entanto, os resultados sugerem que a depuração do modafinil pode ser reduzida em idosos (ver Dosagem e Administração).
Efeito Raça:
A influência da raça na farmacocinética do modafinil não foi estudada.
Insuficiência renal:
Num estudo de dose única de 200 mg de modafinil, a insuficiência renal crônica grave (depuração da creatinina <20 mL / min) não influenciar significativamente a farmacocinética do modafinil, mas a exposição ao ácido modafinil (um metabólito inativo) aumentou 9 vezes (consulte PRECAUÇÕES).
Compromisso hepático:
A farmacocinética e o metabolismo foram examinados em pacientes com cirrose hepática (6 homens e 3 mulheres). Três pacientes apresentaram cirrose em estágio B ou B + (de acordo com os critérios de Child) e seis pacientes apresentaram cirrose em estágio C ou C +. Clinicamente 8 dos 9 pacientes eram ictericos e todos tinham ascite. Nestes doentes, a depuração oral de modafinil diminuiu cerca de 60% e a concentração no estado estacionário duplicou em comparação com os doentes normais. A dose de Provigil deve ser reduzida em doentes com compromisso hepático grave (ver PRECAUÇÕES e Dosagem e Administração).
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Trilhas Clínicas
A eficácia do Provigil na redução da sonolência excessiva foi estabelecida nos seguintes distúrbios: narcolepsia, síndrome da apneia obstrutiva do sono / hipopnéia (SAHOS) e distúrbio do sono no trabalho por turnos (SWSD).
Narcolepsia
A eficácia do Provigil na redução da sonolência excessiva (SE) associada à narcolepsia foi estabelecida em duas doses de 9 semanas nos EUA. estudos multicêntricos, controlados por placebo, de duas doses (200 mg por dia e 400 mg por dia), em grupo paralelo, em dupla ocultação, de pacientes ambulatoriais Os critérios da CID-9 e da American Sleep Disorders Association para narcolepsia (que também são consistentes com a American Psychiatric Association Critérios do DSM-IV). Esses critérios incluem 1) cochilos diurnos recorrentes ou falhas no sono que ocorrem quase diariamente por pelo menos três meses, além de súbita perda bilateral do tônus muscular postural em associação com emoção intensa (cataplexia) ou 2) queixa de sonolência excessiva ou fraqueza muscular súbita com características associadas: paralisia do sono, alucinações hipnagógicas, comportamentos automáticos, distúrbios graves do sono episódio; e polissonografia demonstrando um dos seguintes: latência do sono menor que 10 minutos ou latência do sono de movimento rápido dos olhos (REM) menor que 20 minutos. Além disso, para a entrada nesses estudos, todos os pacientes foram obrigados a documentar objetivamente sonolência diurna excessiva, um sono múltiplo Teste de Latência (MSLT) com dois ou mais períodos REM do início do sono e a ausência de qualquer outro médico ou psiquiátrico ativo clinicamente significativo transtorno. O MSLT, uma avaliação polissonográfica diurna objetiva da capacidade do paciente de adormecer de forma não estimulante ambiente, mede a latência (em minutos) para o início do sono, calculada a média em 4 sessões de teste em intervalos de 2 horas após a noite. polissonografia. Para cada sessão de teste, o sujeito era instruído a mentir em silêncio e tentar dormir. Cada sessão de teste foi encerrada após 20 minutos se não ocorreu sono ou 15 minutos após o início do sono.
Nos dois estudos, as principais medidas de efetividade foram: 1) latência do sono, avaliada pelo teste de manutenção da vigília (MWT) e 2) a mudança no status geral da doença do paciente, medida pela Impressão Clínica Global de Mudança (CGI-C). Para um teste bem-sucedido, ambas as medidas tiveram que mostrar melhorias significativas.
O MWT mede a latência (em minutos) para o início do sono, em média, durante 4 sessões de teste em intervalos de 2 horas após a polissonografia noturna. Para cada sessão de teste, foi solicitado ao sujeito que tentasse permanecer acordado sem usar medidas extraordinárias. Cada sessão de teste foi encerrada após 20 minutos se não ocorreu sono ou 10 minutos após o início do sono. O CGI-C é uma escala de 7 pontos, centrada em nenhuma mudança e variando de muito pior a muito melhor. Os pacientes foram classificados por avaliadores que não tinham acesso a nenhum dado sobre os pacientes além de uma medida da gravidade da linha de base. Os avaliadores não receberam orientação específica sobre os critérios a serem aplicados ao classificar os pacientes.
Outras avaliações de efeito incluíram o Teste de Latência Múltipla do Sono (MSLT), Epworth Sleepiness Scale (ESS; uma série de perguntas projetadas para avaliar o grau de sonolência nas situações cotidianas) o Steer Clear Performance Test (SCPT; uma avaliação em computador da capacidade do paciente de evitar obstáculos em uma situação de direção simulada), polissonografia noturna padrão e registro diário de sono do paciente. Os pacientes também foram avaliados com a escala Qualidade de Vida em Narcolepsia (QOLIN), que contém o questionário de saúde validado SF-36.
Ambos os estudos demonstraram melhora nas medidas objetivas e subjetivas de sonolência diurna excessiva para as doses de 200 mg e 400 mg em comparação ao placebo. Os pacientes tratados com qualquer dose de Provigil mostraram uma capacidade estatisticamente significativa de permanecer acordado no MWT (todos os valores de p <0,001) em semanas 3, 6, 9 e visita final em comparação ao placebo e uma melhora global estatisticamente maior, conforme avaliado na escala CGI-C (todos os valores de p <0.05).
As latências médias do sono (em minutos) no MWT na linha de base para os dois ensaios controlados são mostradas na Tabela 1 abaixo, juntamente com a alteração média da linha de base no MWT na consulta final.
As porcentagens de pacientes que apresentaram algum grau de melhora no CGI-C nos dois ensaios clínicos são mostradas na Tabela 2 abaixo.
Melhorias estatisticamente significativas relacionadas ao tratamento foram observadas em outras medidas de comprometimento narcolepsia, incluindo um paciente avaliado o nível de sonolência diurna na ESE (p <0,001 para cada dose em comparação com placebo).
O sono noturno medido com polissonografia não foi afetado pelo uso de Provigil.
Síndrome da apneia obstrutiva do sono / hipopneia (SAHOS)
A eficácia do Provigil na redução da sonolência excessiva associada à SAHOS foi estabelecida em dois ensaios clínicos. Nos dois estudos, foram incluídos pacientes que atenderam à Classificação Internacional de Distúrbios do Sono (ICSD) para SAHOS (que também são consistentes com a American Psychiatric Association DSM-IV critério). Esses critérios incluem: 1) sonolência excessiva ou insônia, além de episódios frequentes de deficiência respiração durante o sono e características associadas, como ronco alto, dores de cabeça matinais e boca seca despertar; ou 2) sonolência excessiva ou insônia e polissonografia que demonstrem um dos seguintes: mais de cinco apneias obstrutivas, cada uma com duração superior a 10 segundos, por hora do sono e uma ou mais das seguintes situações: despertares freqüentes do sono associados às apneias, braditachicardia e dessaturação do oxigênio arterial em associação com a apneias. Além disso, para a entrada nesses estudos, todos os pacientes precisavam ter sonolência excessiva, como demonstrado com pontuação <10 na escala de sonolência de Epworth, apesar do tratamento com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP). Foram necessárias evidências de que o CPAP foi eficaz na redução de episódios de apneia / hipopneia, juntamente com a documentação do uso do CPAP.
No primeiro estudo, um estudo multicêntrico de 12 semanas, controlado por placebo, um total de 327 pacientes foram randomizados para receber Provigil 200 mg / dia, Provigil 400 mg / dia ou placebo correspondente. A maioria dos pacientes (80%) era totalmente compatível com o CPAP, definido como uso de CPAP> 4 horas / noite em> 70% noites. O restante era parcialmente compatível com o CPAP, definido como o CPAP usa 30% de noites. O uso do CPAP continuou durante todo o estudo. As principais medidas de efetividade foram 1) latência do sono, avaliada pelo Teste de Manutenção da Vigília (MWT) e 2) a mudança no estado geral da doença do paciente, conforme medido pela Impressão Clínica Global de Mudança (CGI-C) na semana 12 ou no final Visita. (Vejo Trilhas Clínicas, Seção de Narcolepsia acima para obter uma descrição desses testes.)
Os doentes tratados com Provigil mostraram uma melhoria estatisticamente significativa na capacidade de permanecem acordados em comparação com pacientes tratados com placebo, conforme medido pelo MWT (p <0,001) no endpoint [Tabela 1]. Os pacientes tratados com Provigil também mostraram uma melhora estatisticamente significativa no estado clínico, conforme avaliado pela escala CGI-C (p <0,001) [Tabela 2]. As duas doses de Provigil tiveram um desempenho semelhante.
No segundo estudo, um estudo multicêntrico de 4 semanas, controlado por placebo, 157 pacientes foram randomizados para Provigil 400 mg / dia ou placebo. A documentação do uso regular de CPAP (pelo menos 4 horas / noite em 70% das noites) foi necessária para todos os pacientes. O desfecho primário foi a mudança da linha de base no ESS na semana 4 ou na visita final. Os escores basais da ESS para os grupos Provigil e placebo foram 14,2 e 14,4, respectivamente. Na semana 4, a ESE foi reduzida em 4,6 no grupo Provigil e em 2,0 no grupo placebo, uma diferença que foi estatisticamente significativa (p <0,0001).
O sono noturno medido com polissonografia não foi afetado pelo uso de Provigil.
Transtorno do sono por turnos de trabalho (SWSD)
A eficácia do Provigil para a sonolência excessiva associada ao SWSD foi demonstrada em um ensaio clínico de 12 semanas, controlado por placebo. Um total de 209 pacientes com SWSD crônico foram randomizados para receber Provigil 200 mg / dia ou placebo. Todos os pacientes atenderam aos critérios da Classificação Internacional de Distúrbios do Sono (ICSD-10) para SWSD crônico (que são consistente com os critérios da Associação Americana de Psiquiatria DSM-IV para Transtorno do Sono com Ritmo Circadiano: Trabalho por Turnos Tipo). Esses critérios incluem 1): a) uma queixa primária de sonolência excessiva ou insônia que está temporariamente associada a um período de trabalho (geralmente trabalho noturno) que ocorre durante a fase habitual do sono, ou b) a polissonografia e o MSLT demonstram perda de um padrão normal de vigília do sono (isto é, distúrbios cronobiológicos ritmicidade); e 2) nenhum outro distúrbio médico ou mental é responsável pelos sintomas e 3) os sintomas não atendem aos critérios para qualquer outro distúrbio do sono que produz insônia ou sonolência excessiva (por exemplo, alteração de fuso horário [jet lag] síndrome).
Note-se que nem todos os pacientes com queixa de sonolência que também estão envolvidos em turnos de trabalho atendem aos critérios para o diagnóstico de SWSD. No ensaio clínico, apenas pacientes sintomáticos por pelo menos três meses foram incluídos.
Os pacientes matriculados também eram obrigados a trabalhar no mínimo 5 turnos noturnos por mês, ter sonolência excessiva no horário do turno da noite (pontuação no MSLT <6 minutos) e apresentar insônia diurna documentada por um polissonógrafo diurno (PSG).
As medidas primárias de eficácia foram: 1) latência do sono, avaliada pelo Teste de Latência Múltipla do Sono (MSLT), realizado durante um turno noturno simulado na semana 12 ou a visita final e 2) a mudança no status geral da doença do paciente, conforme medido pela Impressão Clínica Global de Mudança (CGI-C) na semana 12 ou na avaliação final. Visita. Os pacientes tratados com Provigil mostraram um prolongamento estatisticamente significativo no tempo para o início do sono em comparação aos pacientes tratados com placebo, conforme medido pelo MSLT noturno [Tabela 1] (p <0,05). A melhora no CGI-C também foi estatisticamente significante (p <0,001). (Vejo Trilhas Clínicas, Seção de Narcolepsia acima para obter uma descrição desses testes.)
O sono diurno medido com polissonografia não foi afetado pelo uso de Provigil.
Área de transferência HTML
| Transtorno | A medida | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
Placebo | |||
| * Significativamente diferente do placebo para todos os ensaios (p <0,01 para todos os ensaios, exceto SWSD, que foi p <0,05) | |||||||
| Linha de base | mudança da linha de base |
Linha de base | mudança da linha de base |
Linha de base | Alterar de Linha de base |
||
| Narcolepsia I | MWT | 5.8 | 2.3 | 6.6 | 2.3 | 5.8 | -0.7 |
| Narcolepsia II | MWT | 6.1 | 2.2 | 5.9 | 2.0 | 6.0 | -0.7 |
| OSAHS | MWT | 13.1 | 1.6 | 13.6 | 1.5 | 13.8 | -1.1 |
| SWSD | MSLT | 2.1 | 1.7 | - | - | 2.0 | 0.3 |
| Transtorno | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
Placebo |
| * Significativamente diferente do placebo para todos os ensaios (p <0,01) | |||
| Narcolepsia I | 64% | 72% | 37% |
| Narcolepsia II | 58% | 60% | 38% |
| OSAHS | 61% | 68% | 37% |
| SWSD | 74% | - | 36% |
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Indicações e uso
Provigil é indicado para melhorar a vigília em pacientes adultos com sonolência excessiva associada a narcolepsia, síndrome da apneia obstrutiva do sono / hipopnéia e distúrbio do sono no turno de trabalho.
Na SAHOS, Provigil é indicado como um complemento do (s) tratamento (s) padrão (s) para a obstrução subjacente. Se a pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) é o tratamento de escolha para um paciente, um esforço máximo para tratar com CPAP por um período de tempo adequado deve ser feito antes do início do Provigil. Se o Provigil for usado em conjunto com o CPAP, é necessário o incentivo e a avaliação periódica da conformidade do CPAP.
Em todos os casos, é de extrema importância uma atenção cuidadosa ao diagnóstico e tratamento dos distúrbios do sono subjacentes. Os prescritores devem estar cientes de que alguns pacientes podem ter mais de um distúrbio do sono, contribuindo para a sonolência excessiva.
A eficácia do modafinil no uso a longo prazo (superior a 9 semanas em ensaios clínicos com narcolepsia e 12 semanas em ensaios clínicos de SAHOS e SWSD) não foi sistematicamente avaliada em pacientes controlados por placebo ensaios. O médico que optar por prescrever Provigil por um período prolongado em pacientes com Narcolepsia, SAHOS ou SWSD deve reavaliar periodicamente a utilidade a longo prazo para cada paciente.
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Contra-indicações
Provigil está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao modafinil, armodafinil ou seus ingredientes inativos.
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Advertências
Erupção cutânea grave, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson
Foram notificadas erupções cutâneas graves que requerem hospitalização e descontinuação do tratamento em adultos e crianças em associação com o uso de modafinil.
O modafinil não está aprovado para uso em pacientes pediátricos para qualquer indicação.
Nos ensaios clínicos de modafinil, a incidência de erupção cutânea que resultou na descontinuação foi de aproximadamente 0,8% (13 por 1.585) em pacientes pediátricos (idade <17 anos); essas erupções cutâneas incluíram 1 caso de possível síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e 1 caso de reação aparente de hipersensibilidade de múltiplos órgãos. Vários dos casos foram associados a febre e outras anormalidades (por exemplo, vômitos, leucopenia). O tempo médio para erupção cutânea que resultou na descontinuação foi de 13 dias. Nenhum desses casos foi observado entre 380 pacientes pediátricos que receberam placebo. Não foram relatadas erupções cutâneas graves em ensaios clínicos em adultos (0 por 4.264) de modafinil.
Casos raros de erupção cutânea grave ou com risco de vida, incluindo SJS, necrólise epidérmica tóxica (NET) e erupção cutânea com Eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) foram relatados em adultos e crianças em pós-comercialização mundial experiência. A taxa de notificação de RTE e SJS associada ao uso de modafinil, geralmente aceita como subestimada por subnotificação, excede a taxa de incidência de fundo. As estimativas da taxa de incidência de fundo para essas reações cutâneas graves na população em geral variam de 1 a 2 casos por milhão de pessoas / ano.
Sabe-se que não há fatores que prevejam o risco de ocorrência ou a gravidade da erupção cutânea associada ao modafinil. Quase todos os casos de erupção cutânea grave associados ao modafinil ocorreram dentro de 1 a 5 semanas após o início do tratamento. No entanto, casos isolados foram relatados após tratamento prolongado (por exemplo, 3 meses). Consequentemente, não se pode confiar na duração da terapia como um meio de prever o risco potencial anunciado pela primeira aparição de uma erupção cutânea.
Embora as erupções cutâneas benignas também ocorram com o modafinil, não é possível prever com segurança quais erupções cutâneas serão graves. Por conseguinte, o modafinil deve normalmente ser descontinuado ao primeiro sinal de erupção cutânea, a menos que a erupção cutânea não esteja claramente relacionada com a droga. A interrupção do tratamento pode não impedir que uma erupção cutânea se torne ameaçadora à vida ou permanentemente desabilitando ou desfigurando.
Reações angioedema e anafilactóide
Um caso sério de angioedema e um caso de hipersensibilidade (com erupção cutânea, disfagia e broncoespasmo) foram observados entre 1.595 pacientes tratados com armodafinil, o enantiômero R do modafinil (que é o grupo racêmico mistura). Nenhum desses casos foi observado em ensaios clínicos com modafinil. No entanto, angioedema foi relatado na experiência pós-comercialização com modafinil. Os pacientes devem ser aconselhados a interromper o tratamento e relatar imediatamente ao médico quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de angioedema ou anafilaxia (por exemplo, inchaço da face, olhos, lábios, língua ou laringe; dificuldade em engolir ou respirar; rouquidão).
Reações de hipersensibilidade de múltiplos órgãos
As reações de hipersensibilidade de múltiplos órgãos, incluindo pelo menos uma fatalidade na experiência pós-comercialização, ocorreu em estreita associação temporal (tempo médio para detecção de 13 dias: intervalo 4-33) ao início da modafinil.
Embora tenha havido um número limitado de relatos, as reações de hipersensibilidade de múltiplos órgãos podem resultar em hospitalização ou com risco de vida. Sabe-se que não há fatores que prevejam o risco de ocorrência ou a gravidade das reações de hipersensibilidade de múltiplos órgãos associadas ao modafinil. Os sinais e sintomas desse distúrbio eram diversos; no entanto, os pacientes geralmente, embora não exclusivamente, apresentavam febre e erupção cutânea associada a outro envolvimento do sistema orgânico. Outras manifestações associadas incluíram miocardite, hepatite, anormalidades nos testes de função hepática, anormalidades hematológicas (por exemplo, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia), prurido e astenia. Como a hipersensibilidade a múltiplos órgãos é variável em sua expressão, outros sintomas e sinais do sistema orgânico, não mencionados aqui, podem ocorrer.
Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade a múltiplos órgãos, Provigil deve ser descontinuado. Embora não haja relatos de casos que indiquem sensibilidade cruzada com outros medicamentos que produzem essa síndrome, a experiência com medicamentos associados à hipersensibilidade de múltiplos órgãos indicaria que este é um possibilidade.
Sonolência persistente
Pacientes com níveis anormais de sonolência que tomam Provigil devem ser avisados de que seu nível de vigília pode não voltar ao normal. Pacientes com sonolência excessiva, incluindo aqueles que tomam Provigil, devem ser frequentemente reavaliados por sonolência e, se apropriado, aconselhados a evitar dirigir ou qualquer outra atividade potencialmente perigosa. Os prescritores também devem estar cientes de que os pacientes podem não reconhecer sonolência ou sonolência até serem questionados diretamente sobre sonolência ou sonolência durante atividades específicas.
Sintomas psiquiátricos
Foram relatadas experiências adversas psiquiátricas em pacientes tratados com modafinil. Os eventos adversos pós-comercialização associados ao uso de modafinil incluem mania, delírios, alucinações, ideação suicida e agressão, alguns resultando em hospitalização. Muitos, mas não todos, os pacientes tinham uma história psiquiátrica anterior. Um voluntário saudável do sexo masculino desenvolveu idéias de referência, delírios paranóicos e alucinações auditivas em associação com múltiplas doses diárias de 600 mg de modafinil e privação do sono. Não houve evidência de psicose 36 horas após a descontinuação do medicamento.
No banco de dados de ensaios clínicos com modafinil para adultos, sintomas psiquiátricos resultando na descontinuação do tratamento (com uma frequência> 0,3%) e relatados com mais frequência em pacientes tratados com modafinil em comparação aos tratados com placebo foram ansiedade (1%), nervosismo (1%), insônia (<1%), confusão (<1%), agitação (<1%) e depressão (<1%). Deve-se tomar cuidado quando Provigil é administrado a pacientes com histórico de psicose, depressão ou mania. Deve-se considerar a possível emergência ou exacerbação de sintomas psiquiátricos em pacientes tratados com Provigil. Se os sintomas psiquiátricos se desenvolverem em associação com a administração de Provigil, considere interromper o Provigil.
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Precauções
Diagnóstico de Distúrbios do Sono
Provigil deve ser utilizado apenas em pacientes que tiveram uma avaliação completa de sua sonolência excessiva e em quem um diagnóstico de narcolepsia, SAHOS e / ou SWSD foi feito de acordo com os critérios de diagnóstico do ICSD ou DSM (consulte Trilhas Clínicas). Essa avaliação geralmente consiste em uma história completa e exame físico, e pode ser complementada com testes em laboratório. Alguns pacientes podem ter mais de um distúrbio do sono, contribuindo para sua sonolência excessiva (por exemplo, SAHOS e SWSD coincidentes no mesmo paciente).
Geral
Embora não tenha sido demonstrado que o modafinil produza comprometimento funcional, qualquer medicamento que afete o SNC pode alterar o julgamento, o pensamento ou as habilidades motoras. Os pacientes devem ser alertados sobre a operação de um automóvel ou outra maquinaria perigosa até que razoavelmente certo de que a terapia Provigil não afetará adversamente sua capacidade de se envolver em tais Atividades.
Uso de CPAP em pacientes com SAHOS
Na SAHOS, Provigil é indicado como um complemento do (s) tratamento (s) padrão (s) para a obstrução subjacente. Se a pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) é o tratamento de escolha para um paciente, um esforço máximo para tratar com CPAP por um período de tempo adequado deve ser feito antes do início do Provigil. Se o Provigil for usado em conjunto com o CPAP, é necessário o incentivo e a avaliação periódica da conformidade do CPAP.
Sistema cardiovascular
O modafinil não foi avaliado em pacientes com história recente de infarto do miocárdio ou angina instável, e esses pacientes devem ser tratados com cautela.
Nos estudos clínicos de Provigil, sinais e sintomas, incluindo dor no peito, palpitações, dispnéia e isquemia transitória Alterações da onda T no ECG foram observadas em três indivíduos em associação com prolapso da válvula mitral ou ventrículo esquerdo hipertrofia. Recomenda-se que o Provigil não seja utilizado em doentes com antecedentes de hipertrofia ventricular esquerda ou em pacientes com prolapso da válvula mitral que sofreram a síndrome do prolapso da válvula mitral ao receberem anteriormente o SNC estimulantes. Tais sinais podem incluir, mas não estão limitados a alterações isquêmicas no ECG, dor no peito ou arritmia. Se ocorrer um novo aparecimento de algum desses sintomas, considere a avaliação cardíaca.
A monitorização da pressão arterial em ensaios controlados a curto prazo (<3 meses) não demonstrou significância clínica alterações na pressão arterial sistólica e diastólica média em doentes a receber Provigil em comparação com placebo. Entretanto, uma análise retrospectiva do uso de medicamentos anti-hipertensivos nesses estudos mostrou que uma proporção maior de os pacientes em Provigil necessitaram de uso novo ou aumentado de medicamentos anti-hipertensivos (2,4%) em comparação com os pacientes que receberam placebo (0,7%). O uso diferencial foi um pouco maior quando apenas estudos em SAHOS foram incluídos, com 3,4% dos pacientes em Provigil e 1,1% dos pacientes em uso de placebo que requerem tais alterações no uso de anti-hipertensivos medicação. O aumento da monitorização da pressão arterial pode ser apropriado em doentes a tomar Provigil.
Pacientes que usam contraceptivos esteroidais
A eficácia dos contraceptivos esteróides pode ser reduzida quando utilizada com Provigil comprimidos e durante um mês após a descontinuação do tratamento (ver Precauções, Interações medicamentosas). Métodos contraceptivos alternativos ou concomitantes são recomendados para pacientes tratados com Provigil comprimidos e por um mês após a descontinuação de Provigil.
Pacientes em uso de ciclosporina
Os níveis sanguíneos de ciclosporina podem ser reduzidos quando usados com Provigil (ver Precauções, Interações medicamentosas). O monitoramento das concentrações circulantes de ciclosporina e o ajuste posológico adequado da ciclosporina devem ser considerados quando esses medicamentos são utilizados concomitantemente.
Pacientes com comprometimento hepático grave
Em doentes com compromisso hepático grave, com ou sem cirrose (ver Farmacologia Clínica), Provigil deve ser administrado em dose reduzida (ver Dosagem e Administração).
Pacientes com insuficiência renal grave
Existem informações inadequadas para determinar a segurança e a eficácia da dosagem em pacientes com insuficiência renal grave. (Para farmacocinética na insuficiência renal, consulte Farmacologia Clínica.)
Pacientes idosos
Em doentes idosos, a eliminação do modafinil e dos seus metabolitos pode ser reduzida em consequência do envelhecimento. Portanto, deve-se considerar o uso de doses mais baixas nessa população. (Vejo Farmacologia Clínica e Dosagem e Administração).
Informação para Pacientes
Os médicos são aconselhados a discutir os seguintes problemas com pacientes para os quais prescrevem Provigil.
Provigil é indicado para pacientes que apresentam níveis anormais de sonolência. Foi demonstrado que Provigil melhora, mas não elimina essa tendência anormal de adormecer. Portanto, os pacientes não devem alterar seu comportamento anterior em relação a atividades potencialmente perigosas (por exemplo, dirigir, operar máquinas) ou outros atividades que exijam níveis adequados de vigília, até e a menos que o tratamento com Provigil demonstre produzir níveis de vigília que permitem tal Atividades. Os pacientes devem ser avisados de que Provigil não substitui o sono.
Os pacientes devem ser informados de que pode ser crítico que continuem tomando os tratamentos prescritos anteriormente (por exemplo, pacientes com SAHOS que recebem CPAP devem continuar a fazê-lo).
Os pacientes devem ser informados da disponibilidade de um folheto informativo do paciente e devem ser instruídos a ler o folheto antes de tomar Provigil.
Os pacientes devem ser aconselhados a contatar seu médico se sentirem dor no peito, erupção cutânea, depressão, ansiedade ou sinais de psicose ou mania.
Gravidez
Os pacientes devem ser aconselhados a notificar seu médico se engravidar ou pretender engravidar durante o tratamento. As pacientes devem ser alertadas quanto ao risco potencial aumentado de gravidez ao usar contraceptivos esteróides (incluindo depósito ou implante contraceptivos) com Provigil e por um mês após a descontinuação do tratamento (ver Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade e Gravidez).
Enfermagem
Os pacientes devem ser avisados para notificar seu médico se estiverem amamentando.
Medicação concomitante
Os pacientes devem ser aconselhados a informar seu médico se estiverem tomando ou planejam tomar medicamentos prescritos ou vendidos sem receita, devido ao potencial de interações entre Provigil e outras drogas.
Álcool
Os pacientes devem ser avisados de que o uso de Provigil em combinação com álcool não foi estudado. Os doentes devem ser informados de que é prudente evitar o álcool enquanto estiver a tomar Provigil.
Reações alérgicas
Os pacientes devem ser aconselhados a parar de tomar Provigil e a notificar seu médico se desenvolverem uma erupção cutânea, urticária, feridas na boca, bolhas, descamação da pele, dificuldade em engolir ou respirar ou um alérgico relacionado fenômeno.
Interações medicamentosas
Medicamentos ativos para o SNC
Metilfenidato
Num estudo de dose única em voluntários saudáveis, a administração simultânea de modafinil (200 mg) com metilfenidato (40 mg) não causou alterações significativas na farmacocinética de droga. Contudo, a absorção de Provigil pode ser retardada em aproximadamente uma hora quando administrada concomitantemente com metilfenidato.
Num estudo de doses múltiplas, em estado estacionário, em voluntários saudáveis, o modafinil foi administrado uma vez por dia a 200 mg / dia durante 7 dias, seguido de 400 mg / dia durante 21 dias. Administração de metilfenidato (20 mg / dia) durante os dias 22-28 do tratamento com modafinil 8 horas após a dose diária de modafinil não causou alterações significativas na farmacocinética de modafinil.
Dextroanfetamina
Num estudo de dose única em voluntários saudáveis, a administração simultânea de modafinil (200 mg) com dextroanfetamina (10 mg) não causou alterações significativas na farmacocinética de droga. Contudo, a absorção de Provigil pode ser retardada em aproximadamente uma hora quando administrada concomitantemente com dextroanfetamina.
Num estudo de doses múltiplas, em estado estacionário, em voluntários saudáveis, o modafinil foi administrado uma vez por dia a 200 mg / dia durante 7 dias, seguido de 400 mg / dia durante 21 dias. Administração de dextroanfetamina (20 mg / dia) durante os dias 22 a 28 do tratamento com modafinil, 7 horas após a dose diária de modafinil não causou alterações significativas na farmacocinética de modafinil.
Clomipramina
A co-administração de uma dose única de clomipramina (50 mg) no primeiro de três dias de tratamento com O modafinil (200 mg / dia) em voluntários saudáveis não mostrou efeito na farmacocinética de nenhum dos medicamentos. No entanto, um incidente de aumento dos níveis de clomipramina e seu metabólito ativo desmetilclomipramina foi relatado em um paciente com narcolepsia durante o tratamento com modafinil.
Triazolam
No estudo de interação medicamentosa entre Provigil e etinilestradiol (EE2), nos mesmos dias que aqueles para Na amostragem plasmática da farmacocinética do EE2, também foi administrada uma dose única de triazolam (0,125 mg). A Cmax média e a AUC0-β do triazolam diminuíram 42% e 59%, respectivamente, e a meia-vida de eliminação diminuiu aproximadamente uma hora após o tratamento com modafinil.
Inibidores da monoamina oxidase (MAO)
Não foram realizados estudos de interação com inibidores da monoamina oxidase. Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar concomitantemente inibidores da MAO e modafinil.
Outras drogas
Varfarina
Não houve alterações significativas nos perfis farmacocinéticos da varfarina R e S em indivíduos saudáveis, com uma dose única de varfarina racêmica (5 mg). após administração crônica de modafinil (200 mg / dia por 7 dias, seguido de 400 mg / dia por 27 dias) em relação aos perfis nos indivíduos placebo. Contudo, é aconselhável uma monitorização mais frequente dos tempos de protrombina / INR sempre que Provigil for co-administrado com varfarina (ver Farmacologia Clínica, Farmacocinética, Interações Medicamentosas).
Etinilestradiol
A administração de modafinil a mulheres voluntárias uma vez ao dia a 200 mg / dia durante 7 dias, seguida de 400 mg / dia por 21 dias resultou em uma redução média de 11% na Cmax e 18% na AUC0-24 de etinilestradiol (EE2; 0,035 mg; administrado por via oral com norgestimato). Não houve alteração aparente na taxa de eliminação de etinilestradiol.
Ciclosporina
Um caso de interação entre modafinil e ciclosporina, um substrato do CYP3A4, foi relatado em uma mulher de 41 anos que havia sido submetida a um transplante de órgão. Após um mês de administração de 200 mg / dia de modafinil, os níveis sanguíneos de ciclosporina diminuíram 50%. Postula-se que a interação se deve ao aumento do metabolismo da ciclosporina, uma vez que nenhum outro fator esperado para afetar a disposição do medicamento havia mudado. Pode ser necessário o ajuste da dose da ciclosporina.
Interações potenciais com drogas que inibem, induzem ou são metabolizadas pelas isoenzimas do citocromo P-450 e outras enzimas hepáticas
Em estudos in vitro utilizando culturas primárias de hepatócitos humanos, o modafinil induziu ligeiramente o CYP1A2, o CYP2B6 e o CYP3A4 de uma maneira dependente da concentração. Embora os resultados da indução baseados em experimentos in vitro não sejam necessariamente preditivos de resposta in vivo, cautela deve ser exercitado quando Provigil é co-administrado com drogas que dependem dessas três enzimas para a sua liberação. Especificamente, podem resultar níveis mais baixos de tais drogas no sangue (consulte Outras drogas, Ciclosporina acima).
A exposição dos hepatócitos humanos ao modafinil in vitro produziu uma aparente supressão relacionada à concentração da expressão da atividade do CYP2C9 sugerindo que existe um potencial para uma interação metabólica entre o modafinil e os substratos dessa enzima (por exemplo, S-varfarina e fenitoína). Num estudo clínico subsequente em voluntários saudáveis, o tratamento crônico com modafinil não mostrou efeito significativo na farmacocinética de dose única de varfarina quando comparado ao placebo (ver PrecauçõesInterações Medicamentosas, Varfarina).
Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos mostraram que o modafinil inibiu reversivelmente o CYP2C19 em concentrações farmacologicamente relevantes de modafinil. O CYP2C19 também é inibido reversivelmente, com potência semelhante, por um metabólito circulante, modafinil sulfona. Embora as concentrações plasmáticas máximas de modafinil sulfona sejam muito menores que as dos modafinil, o efeito combinado de ambos os compostos pode produzir inibição parcial sustentada da enzima. Medicamentos amplamente eliminados pelo metabolismo do CYP2C19, como diazepam, propranolol, fenitoína (também via CYP2C9) ou A S-mefenitoína pode ter uma eliminação prolongada após a co-administração com Provigil e pode exigir redução e monitoramento da dose para toxicidade.
Antidepressivos tricíclicos
O CYP2C19 também fornece uma via auxiliar para o metabolismo de certos antidepressivos tricíclicos (por exemplo, clomipramina e desipramina) que são metabolizados principalmente pelo CYP2D6. Em pacientes tratados com tricíclicos, deficientes em CYP2D6 (isto é, aqueles que são pobres metabolizadores da debrisoquina; 7-10% da população caucasiana; semelhante ou inferior em outras populações), a quantidade de metabolismo pelo CYP2C19 pode ser substancialmente aumentada. Provigil pode causar elevação dos níveis de tricíclicos neste subconjunto de pacientes. Os médicos devem estar cientes de que uma redução na dose de agentes tricíclicos pode ser necessária nesses pacientes.
Além disso, devido ao envolvimento parcial do CYP3A4 na eliminação metabólica do modafinil, a co-administração de potentes indutores do CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina) ou inibidores do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol) podem alterar os níveis plasmáticos de modafinil.
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Carcinogênese
Foram realizados estudos de carcinogenicidade nos quais o modafinil foi administrado na dieta a camundongos por 78 semanas e a ratos por 104 semanas nas doses de 6, 30 e 60 mg / kg / dia. A dose mais alta estudada é de 1,5 (camundongo) ou 3 (rato) vezes maior que a dose diária recomendada para adultos de modafinil (200 mg) em humanos em mg / m2. Não houve evidência de tumorigênese associada à administração de modafinil nesses estudos. No entanto, como o estudo em camundongos utilizou uma dose alta inadequada que não era representativa de uma dose máxima tolerada, um estudo de carcinogenicidade subsequente foi realizado na Tg. Camundongo transgênico AC. Doses avaliadas na Tg. O ensaio AC foi de 125, 250 e 500 mg / kg / dia, administrado por via dérmica. Não houve evidência de tumorigenicidade associada à administração de modafinil; no entanto, esse modelo dérmico pode não avaliar adequadamente o potencial carcinogênico de um medicamento administrado por via oral.
Mutagênese
O modafinil não demonstrou evidência de potencial mutagênico ou clastogênico em uma série de testes in vitro (isto é, ensaio de mutação bacteriana reversa, ensaio de linfoma de rato tk, aberração cromossômica) ensaio em linfócitos humanos, ensaio de transformação celular em células embrionárias de camundongo BALB / 3T3) na ausência ou presença de ativação metabólica ou in vivo (micronúcleo de medula óssea de camundongo) ensaios. O modafinil também foi negativo no ensaio de síntese de DNA não programada em hepatócitos de ratos.
Comprometimento da fertilidade
Administração oral de modafinil (doses de até 480 mg / kg / dia) em ratos machos e fêmeas antes e durante a acasalamento e continuação nas fêmeas até o dia 7 da gestação produziu um aumento no tempo para acasalar dose; não foram observados efeitos em outros parâmetros de fertilidade ou reprodutivos. A dose sem efeito de 240 mg / kg / dia foi associada a uma exposição plasmática ao modafinil (AUC) aproximadamente igual à dos seres humanos na dose recomendada de 200 mg.
Gravidez
Gravidez Categoria C:
Em estudos realizados em ratos e coelhos, a toxicidade do desenvolvimento foi observada em exposições clinicamente relevantes.
O modafinil (50, 100 ou 200 mg / kg / dia) administrado por via oral a ratos prenhes durante todo o período de organogênese causado, na ausência de toxicidade materna, aumento das reabsorções e aumento da incidência de variações viscerais e esqueléticas na prole nos níveis mais altos dose. A dose sem efeito mais alta para a toxicidade embrionária do desenvolvimento de ratos foi associada a um plasma exposição ao modafinil aproximadamente 0,5 vezes a AUC em humanos na dose diária recomendada (RHD) de 200 mg. Contudo, num estudo subsequente de até 480 mg / kg / dia (exposição plasmática a modafinil aproximadamente 2 vezes a AUC em humanos na RHD), não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento embrio-fetal.
Modafinil administrado por via oral a coelhos prenhes durante o período de organogênese nas doses de 45, 90 e 180 mg / kg / dia aumentaram as incidências de alterações estruturais fetais e morte embrionária na dose mais alta. A dose mais alta sem efeitos para a toxicidade para o desenvolvimento foi associada a uma AUC plasmática de modafinil aproximadamente igual à AUC em humanos no RHD.
Administração oral de armodafinil (o enantiómero R do modafinil; 60, 200 ou 600 mg / kg / dia) em ratas prenhes durante o período de organogênese resultou em aumento da incidência de variações viscerais e esqueléticas fetais na dose intermediária ou maior e diminuição dos pesos corporais fetais nos níveis mais altos dose. A dose sem efeito para a toxicidade do desenvolvimento embrionário de ratos foi associada a um armodafinil plasmático exposição (AUC) aproximadamente um décimo da AUC do armodafinil em humanos tratados com modafinil na RHD.
A administração de modafinil em ratos durante a gestação e lactação em doses orais de até 200 mg / kg / dia resultou em diminuição viabilidade na prole em doses superiores a 20 mg / kg / dia (AUC plasmática de modafinil aproximadamente 0,1 vezes a AUC em humanos no RHD). Não foram observados efeitos nos parâmetros pós-natal do desenvolvimento e do comportamento neurocomportamental na prole sobrevivente.
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Dois casos de retardo de crescimento intra-uterino e um caso de aborto espontâneo foram relatados em associação com armodafinil e modafinil. Embora a farmacologia do modafinil e do armodafinil não seja idêntica à das aminas simpatomiméticas, elas compartilham algumas propriedades farmacológicas com essa classe. Alguns desses medicamentos têm sido associados a retardo de crescimento intra-uterino e abortos espontâneos. Não se sabe se os casos relatados são relacionados a drogas.
O modafinil deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Trabalho e entrega
O efeito do modafinil no trabalho de parto e parto em humanos não foi sistematicamente investigado.
Mães que amamentam
Não se sabe se o modafinil ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cuidado quando os comprimidos de Provigil são administrados a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos, abaixo de 16 anos, não foram estabelecidas. Erupções cutâneas graves, incluindo eritema multiforme maior (EMM) e Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), foram associadas ao uso de modafinil em pacientes pediátricos (consulte Advertências, Erupção cutânea grave, incluindo síndrome de Stevens-Johnson).
Em um estudo controlado de 6 semanas, 165 pacientes pediátricos (5-17 anos) com narcolepsia foram tratados com modafinil (n = 123) ou placebo (n = 42). Não houve diferenças estatisticamente significativas favorecendo o modafinil em relação ao placebo no prolongamento da latência do sono, medido por MSLT, ou em percepções de sonolência, conforme determinado pela escala clínica global de impressão-clínico (CGI-C).
Nos estudos clínicos controlados e abertos, o tratamento de eventos adversos emergentes do sistema psiquiátrico e nervoso incluíram síndrome de Tourette, insônia, hostilidade, aumento de cataplexia, aumento de alucinações hipnagógicas e suicídio ideação. Também foi observada leucopenia transitória, resolvida sem intervenção médica. No estudo clínico controlado, 3 de 38 meninas, com 12 anos ou mais, tratadas com modafinil apresentaram dismenorreia em comparação com 0 de 10 meninas que receberam placebo.
Uso Geriátrico
A segurança e a eficácia em indivíduos acima de 65 anos não foram estabelecidas. A experiência em um número limitado de pacientes com idade superior a 65 anos em ensaios clínicos mostrou uma incidência de experiências adversas semelhantes a outros grupos etários.
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Reações adversas
O modafinil foi avaliado quanto à segurança em mais de 3500 pacientes, dos quais mais de 2000 pacientes com excesso de sonolência associada a distúrbios primários do sono e vigília receberam pelo menos uma dose de modafinil. Em ensaios clínicos, o modafinil foi geralmente bem tolerado e a maioria das experiências adversas foi leve a moderada.
Os eventos adversos mais comumente observados (± 5%) associados ao uso de Provigil com mais frequência do que os pacientes tratados com placebo nos pacientes controlados por placebo Os estudos clínicos em distúrbios primários do sono e vigília foram dor de cabeça, náusea, nervosismo, rinite, diarréia, dor nas costas, ansiedade, insônia, tontura e dispepsia. O perfil de eventos adversos foi semelhante entre esses estudos.
Nos ensaios clínicos controlados por placebo, 74 dos 934 pacientes (8%) que receberam Provigil descontinuaram devido a uma experiência adversa em comparação com 3% dos pacientes que receberam placebo. As razões mais frequentes para a descontinuação que ocorreram a uma taxa mais elevada de Provigil do que o placebo os pacientes apresentavam dor de cabeça (2%), náusea, ansiedade, tontura, insônia, dor no peito e nervosismo (cada <1%). Em um ensaio clínico canadense, um homem narcoléptico obeso de 35 anos com história prévia de episódios sincopais experimentou um episódio de assistolia de 9 segundos após 27 dias de tratamento com modafinil (300 mg / dia em doses).
Incidência em ensaios controlados
A tabela a seguir (Tabela 3) apresenta as experiências adversas que ocorreram a uma taxa de 1% ou mais e foram mais frequentes em doentes adultos tratados com Provigil do que em doentes tratados com placebo nos principais doentes clínicos controlados por placebo ensaios.
O prescritor deve estar ciente de que as figuras abaixo não podem ser usadas para prever a frequência de experiências adversas no curso da prática médica habitual, onde as características do paciente e outros fatores podem diferir daqueles que ocorrem durante a estudos. Da mesma forma, as frequências citadas não podem ser comparadas diretamente com os valores obtidos de outras investigações clínicas envolvendo diferentes tratamentos, usos ou investigadores. A revisão dessas frequências, no entanto, fornece aos prescritores uma base para estimar a contribuição relativa de fatores medicamentosos e não medicamentosos para a incidência de eventos adversos na população estudada.
| Sistema do corpo | Termo preferido | Modafinil (n = 934) |
Placebo (n = 567) |
| * Seis estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, em narcolepsia, SAHOS e SWSD. 1 Eventos relatados por pelo menos 1% dos pacientes tratados com Provigil que foram mais frequentes do que no grupo placebo foram incluídos; a incidência é arredondada para o 1% mais próximo. A terminologia da experiência adversa é codificada usando um dicionário COSTART modificado padrão. Os eventos em que a incidência de Provigil foi de pelo menos 1%, mas igual ou menor que o placebo, não estão listados na tabela. Esses eventos incluíram o seguinte: infecção, dor, lesão acidental, dor abdominal, hipotermia, reação alérgica, astenia, febre, infecção viral, dor de garganta, enxaqueca, eletrocardiograma anormal, hipotensão, desordem dentária, vômito, abscesso periodontal, aumento do apetite, equimose, hiperglicemia, edema periférico, perda de peso, peso ganho, mialgia, cãibras nas pernas, artrite, cataplexia, anormalidade no pensamento, distúrbio do sono, aumento da tosse, sinusite, dispnéia, bronquite, erupção cutânea, conjuntivite, dor de ouvido, dismenorreia4, infecção do trato urinário. 2 Enzimas hepáticas elevadas. 3 Discinesias orofaciais. 4 Incidência ajustada por sexo. | |||
| Corpo como um todo | Dor de cabeça | 34% | 23% |
| Dor nas costas | 6% | 5% | |
| Síndrome da gripe | 4% | 3% | |
| Dor no peito | 3% | 1% | |
| Arrepios | 1% | 0% | |
| Rigidez do pescoço | 1% | 0% | |
| Cardiovascular | Hipertensão | 3% | 1% |
| Taquicardia | 2% | 1% | |
| Palpitação | 2% | 1% | |
| Vasodilatação | 2% | 0% | |
| Digestivo | Náusea | 11% | 3% |
| Diarréia | 6% | 5% | |
| Dispepsia | 5% | 4% | |
| Boca seca | 4% | 2% | |
| Anorexia | 4% | 1% | |
| Prisão de ventre | 2% | 1% | |
| Função hepática anormal2 | 2% | 1% | |
| Flatulência | 1% | 0% | |
| Ulceração da boca | 1% | 0% | |
| Sede | 1% | 0% | |
| Hemic / Linfático | Eosinofilia | 1% | 0% |
| Metabólico / Nutricional | Edema | 1% | 0% |
| Nervoso | Nervosismo | 7% | 3% |
| Insônia | 5% | 1% | |
| Ansiedade | 5% | 1% | |
| Tontura | 5% | 4% | |
| Depressão | 2% | 1% | |
| Parestesia | 2% | 0% | |
| Sonolência | 2% | 1% | |
| Hipertonia | 1% | 0% | |
| Discinesia3 | 1% | 0% | |
| Hipercinesia | 1% | 0% | |
| Agitação | 1% | 0% | |
| Confusão | 1% | 0% | |
| Tremor | 1% | 0% | |
| Labilidade emocional | 1% | 0% | |
| Vertigem | 1% | 0% | |
| Respiratório | Rinite | 7% | 6% |
| Faringite | 4% | 2% | |
| Distúrbio pulmonar | 2% | 1% | |
| Epistaxe | 1% | 0% | |
| Asma | 1% | 0% | |
| Skin / Apêndices | Sudorese | 1% | 0% |
| Herpes Simplex | 1% | 0% | |
| Sentidos Especiais | Ambliopia | 1% | 0% |
| Visão anormal | 1% | 0% | |
| Perversão do paladar | 1% | 0% | |
| Dor nos olhos | 1% | 0% | |
| Urogenital | Anormalidade na urina | 1% | 0% |
| Hematúria | 1% | 0% | |
| Piúria | 1% | 0% |
Dependência de dose de eventos adversos
Nos ensaios clínicos adultos controlados por placebo, que compararam doses de 200, 300 e 400 mg / dia de Provigil e placebo, os únicos eventos adversos claramente relacionados à dose foram dor de cabeça e ansiedade.
Alterações nos sinais vitais
Embora não houvesse mudança consistente nos valores médios da freqüência cardíaca ou pressão arterial sistólica e diastólica, o O requisito para medicação anti-hipertensiva foi ligeiramente maior nos pacientes tratados com Provigil em comparação ao placebo (consulte Precauções).
Alterações de peso
Não houve diferenças clinicamente significativas na alteração do peso corporal nos pacientes tratados com Provigil em comparação aos pacientes tratados com placebo nos ensaios clínicos controlados por placebo.
Alterações laboratoriais
Os parâmetros de química clínica, hematologia e análise de urina foram monitorados nos estudos de Fase 1, 2 e 3. Nestes estudos, verificou-se que os níveis plasmáticos médios de gama glutamiltransferase (GGT) e fosfatase alcalina (AP) são mais altos após a administração de Provigil, mas não de placebo. Poucos indivíduos, no entanto, tiveram elevações de GGT ou AP fora da faixa normal. Mudanças para valores mais elevados, mas não clinicamente significativamente anormais, de GGT e AP pareciam aumentar com o tempo na população tratada com Provigil nos ensaios clínicos de Fase 3. Não foram aparentes diferenças na alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, proteína total, albumina ou bilirrubina total.
Alterações no ECG
Não foi encontrado um padrão emergente de tratamento de anormalidades no ECG em ensaios clínicos controlados por placebo após a administração de Provigil.
Relatórios de pós-marketing
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Provigil. Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. As decisões para incluir essas reações na rotulagem geralmente são baseadas em um ou mais dos seguintes fatores: (1) seriedade da reação, (2) frequência da notificação ou (3) força da conexão causal com Provigil.
Hematológico: agranulocitose
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Abuso e dependência de drogas
Classe de Substância Controlada
O Modafinil (Provigil) está listado no Anexo IV da Lei de Substâncias Controladas.
Potencial e dependência de abuso
Além de seu efeito de promoção da vigília e aumento da atividade locomotora em animais, em humanos, Provigil produz efeitos psicoativos e eufóricos, alterações de humor, percepção, pensamento e sentimentos típicos de outros estimulantes do SNC. Em estudos de ligação in vitro, o modafinil se liga ao local de recaptação da dopamina e causa um aumento na dopamina extracelular, mas nenhum aumento na liberação da dopamina. O modafinil é reforçador, como evidenciado por sua autoadministração em macacos previamente treinados para autoadministrar cocaína. Em alguns estudos, o modafinil também foi parcialmente discriminado como estimulante. Os médicos devem acompanhar de perto os pacientes, especialmente aqueles com histórico de abuso de drogas e / ou estimulantes (por exemplo, metilfenidato, anfetamina ou cocaína). Os pacientes devem ser observados quanto a sinais de uso indevido ou abuso (por exemplo, aumento de doses ou comportamento de procura de drogas).
O potencial de abuso de modafinil (200, 400 e 800 mg) foi avaliado em relação ao metilfenidato (45 e 90 mg) em um estudo hospitalar em indivíduos com experiência com drogas de abuso. Os resultados deste estudo clínico demonstraram que o modafinil produziu efeitos psicoativos e eufóricos e sentimentos consistentes com outros estimulantes agendados do SNC (metilfenidato).
Retirada
Os efeitos da abstinência de modafinil foram monitorados após 9 semanas de uso de modafinil em um ensaio clínico controlado na Fase 3 dos EUA. Não foram observados sintomas específicos de abstinência durante 14 dias de observação, embora a sonolência tenha retornado em pacientes narcolépticos.
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Sobredosagem
Experiência Humana
Em ensaios clínicos, um total de 151 doses especificadas no protocolo variando de 1000 a 1600 mg / dia (5 a 8 vezes a dose diária recomendada de 200 mg) foram administrados a 32 indivíduos, incluindo 13 indivíduos que receberam doses de 1000 ou 1200 mg / dia por 7 a 21 dias consecutivos dias. Além disso, várias overdoses agudas intencionais ocorreram; os dois maiores são 4500 mg e 4000 mg tomados por dois indivíduos participantes de estudos de depressão estrangeiros. Nenhum desses sujeitos do estudo apresentou efeitos inesperados ou com risco de vida. As experiências adversas relatadas nessas doses incluíram excitação ou agitação, insônia e elevações leves ou moderadas nos parâmetros hemodinâmicos. Outros efeitos de altas doses observados em estudos clínicos incluíram ansiedade, irritabilidade, agressividade, confusão, nervosismo, tremor, palpitações, distúrbios do sono, náusea, diarréia e diminuição da protrombina Tempo.
Da experiência pós-comercialização, não houve relatos de overdoses fatais envolvendo apenas modafinil (doses de até 12 gramas). Sobredosagens envolvendo vários medicamentos, incluindo modafinil, resultaram em resultados fatais. Os sintomas que mais frequentemente acompanham a overdose de modafinil, isoladamente ou em combinação com outras drogas, incluem: insônia; sintomas do sistema nervoso central como inquietação, desorientação, confusão, excitação e alucinação; alterações digestivas como náusea e diarréia; e alterações cardiovasculares como taquicardia, bradicardia, hipertensão e dor no peito.
Foram relatados casos de ingestão / sobredosagem acidental em crianças a partir dos 11 meses de idade. A maior ingestão acidental relatada em mg / kg ocorreu em um menino de três anos que ingeriu 800-1000 mg (50-63 mg / kg) de modafinil. A criança permaneceu estável. Os sintomas associados à overdose em crianças foram semelhantes aos observados em adultos.
Gerenciamento de Overdose
Nenhum antídoto específico para os efeitos tóxicos da overdose de modafinil foi identificado até o momento. Tais overdoses devem ser gerenciadas com cuidados de suporte, incluindo monitoramento cardiovascular. Se não houver contra-indicações, deve-se considerar emese induzida ou lavagem gástrica. Não existem dados que sugiram a utilidade da diálise ou acidificação ou alcalinização urinária para melhorar a eliminação do medicamento. O médico deve considerar entrar em contato com um centro de controle de intoxicações no tratamento de qualquer overdose.
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Dosagem e Administração
A dose recomendada de Provigil é de 200 mg, administrada uma vez ao dia.
Para pacientes com narcolepsia e SAHOS, Provigil deve ser tomado em dose única pela manhã.
Para pacientes com SWSD, Provigil deve ser tomado aproximadamente 1 hora antes do início do turno de trabalho.
As doses de até 400 mg / dia, administradas em dose única, foram bem toleradas, mas não há evidências consistentes de que essa dose confira benefícios adicionais além da dose de 200 mg (consulte Farmacologia Clínica e Trilhas Clínicas).
considerações gerais
O ajuste da dose deve ser considerado para medicamentos concomitantes que são substratos para o CYP3A4, como triazolam e ciclosporina (consulte Precauções, Interações medicamentosas).
Medicamentos amplamente eliminados pelo metabolismo do CYP2C19, como diazepam, propranolol, fenitoína (também via CYP2C9) ou A S-mefenitoína pode ter uma eliminação prolongada após a co-administração com Provigil e pode exigir redução e monitoramento da dose para toxicidade.
Em doentes com compromisso hepático grave, a dose de Provigil deve ser reduzida para metade da recomendada para doentes com função hepática normal (ver CFarmacologia Clínica e Precauções).
Existem informações inadequadas para determinar a segurança e eficácia da dosagem em pacientes com insuficiência renal grave (consulte Farmacologia Clínica e Precauções).
Em doentes idosos, a eliminação de Provigil e dos seus metabolitos pode ser reduzida em consequência do envelhecimento. Portanto, deve-se considerar o uso de doses mais baixas nessa população (ver Farmacologia Clínica e Precauções).
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Como fornecido
Provigil® (modafinil) Comprimidos
100 mg: Cada comprimido branco, não revestido, em forma de cápsula, é gravado com "Provigil" em um lado e "100 MG" no outro.
NDC 63459-101-01 - Garrafas de 100
200 mg: Cada comprimido branco, em forma de cápsula, sem revestimento, é gravado com "Provigil" de um lado e "200 MG" do outro.
NDC 63459-201-01 - Garrafas de 100
Armazene a 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F).
Fabricado para:
Cephalon, Inc.
Frazer, PA 19355
Patentes U.S. Nos. RE37.516 / 4.927.855
© Cephalon, Inc., 2008. Todos os direitos reservados
PROV-011
Última atualização: 03/08
Ficha de informação do paciente Provigil (modafinil) (Em inglês simples)
Informações detalhadas sobre Sinais, sintomas, causas, tratamentos de distúrbios do sono
As informações desta monografia não se destinam a cobrir todos os usos possíveis, instruções, precauções, interações medicamentosas ou efeitos adversos. Esta informação é generalizada e não se destina a aconselhamento médico específico. Se você tiver dúvidas sobre os medicamentos que está tomando ou quiser obter mais informações, consulte seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
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