Cientistas se aproximam de vários locais de genes para transtorno bipolar

Há evidências de que a doença maníaco-depressiva (transtorno bipolar), um grande problema de saúde pública que afeta um por cento da população, decorre de múltiplos genes. Os cientistas identificaram novos locais em 5 cromossomos que podem conter os genes indescritíveis até agora que predispõem à doença, também conhecido como transtorno afetivo bipolar. Os pacientes experimentam mudanças recorrentes de humor e energia e enfrentam um risco de 20% de morte por suicídio se não forem tratados. Três equipes de pesquisa independentes, duas apoiadas pelo Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH), relatam as ligações genéticas na edição de 1º de abril da Nature Genetics.

"Embora ainda provisórios, esses estudos juntos sinalizam um progresso real", disse Steven Hyman, MD, recém-nomeado diretor do NIMH. "A ciência agora está começando a cumprir a promessa que a genética molecular moderna mantém para os doentes mentais".

Um dos estudos financiados pelo NIMH encontrou evidências de genes de susceptibilidade ao transtorno bipolar nos cromossomos 6, 13 e 15 em um grande pedigree Amish da Velha Ordem, composto por 17 famílias inter-relacionadas afetadas pela doença. Os resultados sugerem um modo complexo de herança, semelhante ao observado em doenças como diabetes e hipertensão, em vez de um único gene dominante, dizem os principais pesquisadores, Edward Ginns, M.D., Ph. D. NIMH; Steven M. Paul, M.D., NIMH e Lilly Research Laboratories; e Janice Egeland, Ph. D., Universidade de Miami.

"O risco de um indivíduo para desenvolver transtorno bipolar provavelmente aumenta com cada gene de suscetibilidade transportado", disse o Dr. Ginns, chefe do NIMH Clinical Neuroscience Branch. "Herdar apenas um dos genes provavelmente não é suficiente." Além disso, genes diferentes são responsáveis ​​pela doença em famílias diferentes, complicando a tarefa de encontrar e replicar vínculos entre populações. "Para aumentar as chances de detecção, rastreamos a transmissão da doença ao longo de várias gerações em algumas famílias grandes geneticamente isoladas, limitando assim o número possíveis genes envolvidos e aumentando o efeito de cada gene ", explicou o Dr. Paul, que era diretor científico do NIMH antes de se tornar chefe de pesquisa do sistema nervoso central na Lilly.

O transtorno bipolar e outros transtornos do humor relacionados ocorrem em uma taxa incomumente alta entre as famílias Amish estudadas. No entanto, a comunidade Amish da Velha Ordem como um todo tem a mesma prevalência de doenças psiquiátricas que outras populações, observou Janice Egeland, Ph. D., professor do Departamento de Psiquiatria da Universidade de Miami e diretor de projeto do Estudo Amish, financiado pelo NIMH nos últimos dois anos décadas. Todos os membros afetados bipolares analisados ​​podem traçar sua ascendência até uma família pioneira do século 18 que sofre com a doença. As famílias estudadas também apresentam um espectro relativamente estreito de distúrbios afetivos, sendo o diagnóstico predominante bipolar. Os membros da família foram rigorosamente diagnosticados por médicos que desconheciam as relações familiares e o status do marcador genético.

Na última fase do estudo, os pesquisadores empregaram mapeamento genético sofisticado e outras metodologias avançadas na triagem de cromossomos humanos, que incluíram 551 marcadores de DNA em 207 indivíduos. Análises exaustivas realizadas por Jurg Ott, Ph. D. e colegas da Columbia University, empregando vários modelos de transmissão genética, produziu evidências de ligação do transtorno bipolar aos marcadores de DNA nos cromossomos 6, 13 e 15. O grupo de pesquisa também inclui pesquisadores da Universidade de Yale, o Centro de Pesquisa do Genoma Humano (Evry, França) e a Genome Therapeutics Corporation.

Drs. Ginns e Paul propõem que o transtorno afetivo bipolar é causado pelos efeitos variáveis ​​de múltiplos genes, provavelmente incluindo mais do que o sugerido em seu estudo. Eles levantam a hipótese de que a mistura particular de um indivíduo de tais genes determina as várias características da doença: idade de início, tipo de sintomas, gravidade e curso. Egeland e seus colegas continuam identificando membros adicionais dos parentescos Amish e monitorando de perto as crianças em risco de desenvolver a doença. O teste de marcadores de DNA adicionais nas regiões cromossômicas identificadas está em andamento, à medida que os pesquisadores tentam se aproximar mais precisamente dos genes causadores de doenças. Embora os mesmos genes responsáveis ​​pelo transtorno afetivo bipolar entre os Amish também possam transmitir a doença em outras populações, é provável que conjuntos adicionais de genes de susceptibilidade também sejam envolvidos.

Duas famílias do Vale Central da Costa Rica foram o foco de um segundo estudo apoiado pelo NIMH no mesmo periódico. Como o pedigree Amish, eles vêm de uma comunidade que permaneceu geneticamente isolada e que pode rastrear sua linhagem até um pequeno número de fundadores nos séculos XVI a XVIII. Também como no estudo Amish, os pesquisadores, liderados por Nelson Freimer, MD, da Universidade de Califórnia, São Francisco, empregou um grande número de marcadores cromossômicos, 475, para rastrear possíveis genes Localizações. Entre os indivíduos afetados bipolares, uma nova região no braço longo do cromossomo 18 foi implicada.

Em um terceiro estudo, o Dr. Douglas Blackwood, da Universidade de Edimburgo, e colegas, usando marcadores de DNA l93, descobriram a vulnerabilidade à doença em uma região do cromossomo 4 em uma grande família escocesa com taxa bipolar 10 vezes maior que o normal transtorno. Eles então encontraram a mesma associação para o marcador do cromossomo 4 em indivíduos afetados bipolares em outras 11 famílias escocesas.

"Os cientistas concordam que indivíduos com predisposição genética não desenvolvem invariavelmente transtorno bipolar", observou Sue Swedo, diretora científica interina do NIMH. fatores também podem desempenhar um papel na determinação de como os genes são expressos e causam doenças. "Além disso, outros distúrbios afetivos importantes ocorrem tipicamente nas mesmas famílias que têm problemas transtorno. O risco de desenvolver depressão maior, transtorno bipolar ou esquizoafetivo aumenta para 50-74% se ambos os pais tiverem um distúrbio afetivo e um tiver transtorno bipolar. Há também evidências de que características desejáveis, como criatividade, podem ocorrer junto com a doença bipolar. Os cientistas esperam que a identificação de genes - e as proteínas do cérebro que eles codificam - o tornem possível desenvolver melhores tratamentos e intervenções preventivas direcionadas à doença subjacente processo.

Como parte de sua iniciativa genética sobre transtorno bipolar, o NIMH está promovendo a identificação e o compartilhamento de dados de famílias bem diagnosticadas entre os grupos de pesquisa. Os membros das famílias interessadas em participar da pesquisa genética devem entrar em contato com o NIMH Public Inquiries (5600 Fishers Ln., Rm 7C-02, Rockville, MD 20857) para obter informações.

Fonte: Instituto Nacional de Saúde Mental

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