Terapia medicamentosa a longo prazo para doença bipolar
Os estabilizadores de humor devem reduzir o risco de recorrência do episódio, reduzir os sintomas em geral e melhorar a função diária de nossos pacientes - Jornal da prática da família, Março de 2003 por Paul E. Keck, Jr., MD
O transtorno bipolar é uma doença persistente, grave, às vezes letal e ao longo da vida. Portanto, é importante evitar episódios recorrentes de humor e suprimir sintomas intercorrentes. (1) As evidências de ensaios clínicos randomizados confirmam a eficácia de lítio, carbamazepina (Tegretol), divalproex (Depakote), olanzapina (Zyprexa)e lamotrigina (Lamictal) no tratamento a longo prazo de pacientes com transtorno bipolar. À medida que mais tratamentos se tornam disponíveis, aumentam as expectativas em relação ao potencial impacto dos estabilizadores de humor - em combinação com intervenções psicoterapêuticas - na vida dos pacientes.
Lítio
Após mais de 50 anos, o lítio continua sendo a pedra angular do tratamento do transtorno bipolar. (2) Lítio é um dos medicamentos mais bem estudados no tratamento agudo e a longo prazo, e continua sendo útil para muitos pacientes. Por outro lado, novos medicamentos estão sendo desenvolvidos para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar, porque o lítio não é eficaz para todos e está associado a efeitos colaterais incômodos para muitos pacientes. (2,3)
Goodwin e Jamison descobriram que cerca de um terço dos pacientes em monoterapia com lítio permaneceram sem episódios por cerca de 2 anos. (4) Outros estudos de resultados naturalistas da terapia de manutenção com lítio encontraram resultados um pouco mais pessimistas. Um subgrupo substancial de pacientes com transtorno bipolar se sai bem com lítio, mas agora vemos um número maior de pacientes que não respondem.
Essas descobertas implicam a pergunta: "O que esperamos dos medicamentos estabilizadores do humor?" Esperamos a prevenção completa de episódios de humor? Esses agentes certamente são mais úteis se definirmos a eficácia como uma redução relativa no risco de recorrência do episódio, redução geral dos sintomas e melhora da função.
Muitos fatores associados à resposta aguda ao lítio - revisados pelo Dr. Frye et al nesta monografia - também estão associados à resposta a longo prazo. Pacientes com doença bipolar I - especialmente com mania eufórica ou exaltada - tendem a ter melhores resultados a longo prazo com lítio do que outros pacientes. Aqueles que se saíram bem com lítio no passado tendem a se sair bem com lítio, embora o número de episódios anteriores seja um importante preditor de resposta.
Carbamazepina
Numerosos estudos examinaram o uso de carbamazepina no tratamento de manutenção do transtorno bipolar. (6) Em uma análise crítica de Dardennes et al., Em ensaios de manutenção comparando carbamazepina com lítio, três de quatro estudos encontraram os agentes comparáveis em eficácia e um encontrou o lítio mais eficaz do que carbamazepina. (7) As limitações inerentes a esses testes iniciais de manutenção levaram a dois estudos recentes.
Denicoff et al compararam a eficácia da carbamazepina, lítio e a combinação em 52 pacientes ambulatoriais com transtorno bipolar I. (8) Os pacientes receberam tratamento randomizado, duplo-cego, com carbamazepina ou lítio no ano 1, foram cruzados para o agente alternativo no ano 2 e receberam a combinação no ano 3. Foi permitido o uso adjuvante de antipsicóticos, antidepressivos e benzodiazepínicos.
O tempo médio para um novo episódio maníaco foi significativamente maior com a terapia combinada (179 dias) em comparação com o lítio (90 dias) e a carbamazepina (66 dias) isoladamente. Os pacientes foram significativamente menos propensos a experimentar um episódio maníaco durante a fase combinada (33%) do que com lítio (11%) ou carbamazepina (4%). A maioria dos pacientes necessitou de tratamento adjuvante durante cada fase do estudo.
Greil et al compararam lítio e carbamazepina em um estudo randomizado, aberto, por até 2,5 anos. (9) Algumas diferenças interessantes entre os dois medicamentos foram observadas:
* não houve diferença significativa na taxa de hospitalização, embora mais pacientes tratados com carbamazepina (55%) do que pacientes tratados com lítio (37%) precisassem de hospitalização.
* uma tendência que sugere que a carbamazepina não foi tão eficaz quanto o lítio na prevenção da recorrência - 59% versus 40% (Figura 1).
Por outro lado, os pacientes tratados com lítio tiveram melhores resultados em duas medidas:
* número de pacientes que tiveram recorrência de episódios de humor ou necessitaram de um medicamento anti-maníaco ou antidepressivo
* recorrência de episódios de humor, necessidade de medicamentos adicionais para sintomas maníacos ou depressivos ou abandono por causa de efeitos adversos.
Uma análise post hoc descobriu que pacientes com doença bipolar II ou características atípicas - incongruência de humor, comorbidade psiquiátrica, sintomas psicóticos e mania disfórica - tendiam a se sair melhor com carbamazepina do que com lítio. (10) Esses achados são interessantes porque são encontrados na literatura relativamente poucos preditores de resposta para o tratamento de manutenção com carbamazepina. No total, este estudo sugeriu que o lítio em geral estava associado a um melhor resultado a longo prazo do que a carbamazepina.
Valproato
Três estudos abordaram a eficácia a longo prazo de valproato formulações no tratamento de pacientes com transtorno bipolar.
Lambert e Venaud conduziram um estudo de comparação aberto de valproinida versus lítio em> 140 pacientes. (11) Durante 18 meses, o número de episódios por paciente foi ligeiramente menor com valpromida (0,5) do que com lítio (0,6).
Bowden et al. Conduziram o único estudo de manutenção randomizado, controlado por placebo, de valproato em pacientes com transtorno bipolar I (Figura 2). (12) Neste estudo de 1 ano, os pacientes receberam divalproex, lítio ou placebo. O desfecho primário foi a hora de recidiva de qualquer episódio de humor.
A inclusão de pacientes com doença bipolar relativamente leve provavelmente explica a falta de qualquer diferença significativa na eficácia entre os três grupos de tratamento. Aproximadamente 40% dos pacientes nunca foram hospitalizados por um episódio maníaco.
Análise post hoc encontrada divalproex foi significativamente mais eficaz que o placebo na prevenção de recaídas entre os pacientes que iniciaram o divalproex antes da randomização e depois foram randomizados para divalproex ou placebo. Este grupo é representativo da prática clínica.
O terceiro estudo de manutenção, que comparou o divalproex com olanzapina, é descrito mais adiante neste artigo. (13)
Resumo. Preditores de resposta ao valproato não estão tão bem estabelecidos quanto ao lítio. Os preditores de resposta para o tratamento de manutenção são semelhantes aos identificados para o tratamento agudo. Até o momento, as evidências sugerem que a maioria dos subtipos de doenças bipolares - incluindo ciclagem rápida e mania mista - têm taxas de resposta ao valproato em comparação com o lítio, levando à sugestão de que o valproato pode ser um antimaníaco de amplo espectro agente. No entanto, a maioria desses dados sobre preditores de resposta são de estudos longitudinais abertos, e não de ensaios clínicos randomizados. (14)
Olanzapina
Três ensaios clínicos randomizados examinaram olanzapina eficácia no tratamento de manutenção do transtorno bipolar.
Tohen et al compararam a olanzapina com o divalproex por mais de 47 semanas em pacientes que responderam ao tratamento agudo durante um estudo inicial de 3 semanas. (13) Os sintomas maníacos foram reduzidos acentuadamente nas três primeiras semanas com ambos os agentes, seguidos por uma redução cumulativa dos sintomas maníacos ao longo do tempo após a alta hospitalar. Durante o estudo, os sintomas maníacos foram reduzidos significativamente mais em pacientes que receberam olanzapina do que em divalproex. Os sintomas depressivos melhoraram da mesma forma nos grupos de tratamento com olanzpaína e divalproex.
O segundo estudo de manutenção da olanzapina abordou se os pacientes que respondem à olanzapina mais lítio ou valproato devem ser mantidos na combinação. (15) Os pacientes que responderam a um teste de tratamento agudo de 6 semanas podem permanecer em tratamento combinado ou retomar a monoterapia com lítio ou valproato.
Uma taxa de recaída significativamente menor foi encontrada com o tratamento combinado (45%) do que com a monoterapia (70%). O tempo para recidiva dos sintomas maníacos foi significativamente maior com a terapia combinada do que apenas com lítio ou valproato. (15) A terapia combinada foi significativamente mais eficaz na prevenção da recidiva maníaca, mas não na prevenção da recidiva depressiva (P = 0,07).
A insônia foi significativamente mais comum no grupo de monoterapia. O ganho de peso foi mais comum no grupo de combinação (19%) do que no grupo de monoterapia (6%).
Este é o primeiro grande estudo a comparar a eficácia do tratamento estabilizador de humor combinado com monoterapia ao longo do tempo. Um pequeno estudo piloto de 1 ano comparando lítio mais divalproato versus lítio também sugeriu que a terapia combinada era mais eficaz. (16)
O terceiro estudo de manutenção da olanzapina foi uma comparação de 1 ano com o lítio em> 400 pacientes com transtorno bipolar I. (17) Os pacientes apresentaram sintomas maníacos basais clinicamente significativos - pontuação no YMRS> 20 - e pelo menos dois episódios maníacos ou mistos nos 6 anos anteriores à entrada no estudo.
A taxa de recorrência maníaca com olanzapina ou lítio não diferiu significativamente nos primeiros 150 dias do estudo, mas, posteriormente, a taxa foi significativamente menor no grupo da olanzapina. No geral, 27% dos pacientes que receberam lítio recidivaram em mania, em comparação com 12% daqueles que receberam olanzapina. Menos pacientes que receberam olanzapina (14%) que lítio (23%) necessitaram de internação por recidiva. As taxas de recaída na depressão não diferiram significativamente.
Significativamente mais pacientes que receberam lítio relataram insônia, náusea e sintomas maníacos. Significativamente mais pacientes recebendo olanzapina relataram sintomas depressivos, sonolência e ganho de peso.
Discinesia tardia. Outra questão essencial sobre a segurança da olanzapina e qualquer outro antipsicótico atípico no tratamento de manutenção do transtorno bipolar é se esses agentes produzem discinesia tardia (DT). Um estudo aberto de 1 ano de olanzapina envolvendo 98 pacientes com transtorno bipolar I não encontrou casos de DT. (18)
Lamotrigina
Dois estudos - quase idênticos em design - indicaram que lamotrigina foi mais eficaz que o placebo no atraso do tempo de recidiva na depressão bipolar. (19,20) O primeiro estudo randomizou pacientes para lítio, lamotrigina ou placebo após estabilização de um episódio maníaco. (19) O segundo estudo utilizou o mesmo esquema de randomização, mas incluiu pacientes após estabilização de um episódio depressivo bipolar. (27)
No primeiro estudo, o lítio e a lamotrigina foram significativamente mais eficazes que o placebo no prolongamento do tempo de intervenção em qualquer episódio de humor: (20)
* Lamotrigina - mas não lítio - foi significativamente mais eficaz na prevenção ou extensão do tempo de intervenção para depressão.
* O lítio - mas não a lamotrigina - foi significativamente mais eficaz que o placebo no atraso do tempo de intervenção para um episódio maníaco.
No segundo estudo, a lamotrigina e o lítio foram significativamente mais eficazes que o placebo no prolongamento do tempo de intervenção para um episódio de humor, sem diferença entre os agentes. (27) Somente a lamotrigina foi significativamente mais eficaz que o placebo no tempo de intervenção para depressão. O lítio - mas não a lamotrigina - foi significativamente mais eficaz que o placebo a tempo da intervenção para mania.
Sumário
Dados de estudos controlados e randomizados apóiam a eficácia do lítio, lamotrigina e olanzapina como agentes fundamentais no tratamento a longo prazo de pacientes com transtorno bipolar. Evidências menos substanciais apóiam a eficácia da carbamazepina e do valproato. A lamotrigina parece ter maior eficácia na prevenção de episódios depressivos bipolares, enquanto o lítio pode ter maior eficácia na prevenção de episódios maníacos bipolares.
A olanzapina foi mais eficaz que o lítio na prevenção de episódios maníacos bipolares. A eficácia da olanzapina na prevenção de episódios depressivos bipolares requer esclarecimentos em estudos controlados por placebo. Nos poucos estudos controlados disponíveis, as estratégias de manutenção combinada foram mais eficazes na prevenção da recaída do que as terapias estabilizadoras de humor isoladamente.
Sobre o autor: Paul E. Keck, Jr., MD, é professor de psiquiatria, farmacologia e neurociência e vice-presidente de pesquisa no Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de Cincinnati. Este artigo apareceu em o Journal of Family Practice, Março de 2003.
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Referências
(1) Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. A história natural de longo prazo do status sintomático semanal do transtorno bipolar I. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 530-7.
(2) Keck PE, Jr. McElroy SL. Tratamento do transtorno bipolar. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds). O American Psychiatric Textbook of Psychopharmacology (3ª ed). Washington, DC: Publicação Psiquiátrica Americana (no prelo)
(3) Hirschfeld RM, Bowden CL, Gitlin MJ, et al. Diretrizes práticas para o tratamento de pacientes com transtorno bipolar (rev). Am J Psychiatry 2002; 159 (supl): 1-50
(4) Goodwin FK, Jamison KR. Doença maníaco-depressiva. Nova York: Oxford University Press, 1990.
(5) Frye MA, Gitlin MJ. Altshuler LL. Tratar mania aguda. Current Psychiatry 2003; 3 (supl 1): 10-13.
(6) Keck PE, Jr, McElroy SL, Nemeroff CB, anticonvulsivantes no tratamento do transtorno bipolar. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1992; 4: 395-405.
(7.) Dardennes R, Even C, Bange F, Heim A. Comparação da profilaxia com carbamazepina e lítio nos distúrbios bipolares. Uma meta-análise. Br J Psychiatry 1995; 166: 378-81.
(8) Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, Ali SO. Leverich GS, Post RM. Eficácia profilática comparativa de lítio, carbamazepina e a combinação no transtorno bipolar. J Clin Psychiatry 1997; 58: 470-8.
(9.) Greil W., Ludwig-Mayerhofer W., Erazo N. et al. Lítio versus carbamazepina no tratamento de manutenção de distúrbios bipolares: um estudo randomizado. J Affect Disord 1997; 43: 151-61
(10.) Kleindienst N, Greil W. Eficácia diferencial do lítio e da carbamazepina na profilaxia do transtorno bipolar: resultados do estudo MAP. Neuropsychobiology 2000; 42 (suppl 1): 2-10.
(11.) Lambert P, Venaud G. Estudo comparativo da valpromida versus lítio no tratamento de distúrbios afetivos. Nervure 1992; 5: 57-62
(12.) Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, et al. Um estudo randomizado de 12 meses, controlado por placebo, de divalproex e lítio no tratamento de pacientes ambulatoriais com transtorno bipolar I. Grupo de Estudo de Manutenção Divalproex. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 481-9.
(13) Tohen M, Baker RW, Altshuler LL, et al. Olanzapina versus divalproex no tratamento da mania aguda. Am J Psychiatry 2002; 159: 1011-7.
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(16.) Solomon DA, Ryan CE, Keitner GI, et al. Um estudo piloto de carbonato de lítio mais divalproex sódico para a continuação e manutenção do tratamento de pacientes com transtorno bipolar I. J Clin Psychiatry 1997; 58: 95-9.
(17.) Tohen M. Marneros A, Bowden CL, et al. Olanzapina versus lítio na prevenção de recaídas no transtorno bipolar: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado de 12 meses (apresentação do artigo). Freiburg, Alemanha: Conferência Bipolar da European Stanley Foundation, 2002.
(18.) Sunger TM, Grundy SL, Gibson PJ, Namjoshi MA, Greaney MG, Tohen ME Terapia a longo prazo com olanzapina no tratamento do transtorno bipolar I: um estudo de fase de continuação aberto. J Clin Psychiatry 2001; 62: 273-81.
(19) Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ. Kimmel SE, Eljah O, tratamento a longo prazo do transtorno bipolar com lamotrigina J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 10): 18-22.
(20.) Bowden CL. Lamotrigina no tratamento do transtorno bipolar. Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 1513-9
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